Применение Трибестана в терапии эндокринного бесплодия у женщин

Save this PDF as:
 WORD  PNG  TXT  JPG

Размер: px
Начинать показ со страницы:

Download "Применение Трибестана в терапии эндокринного бесплодия у женщин"

Транскрипт

1 2(76) III - IV 2010 г. : Врачу-практику Применение Трибестана в терапии эндокринного бесплодия у женщин Бабушкина А В Редакция "Украинского медицинского журнала" Введение В настоящее время в условиях экономической нестабильности, снижения уровня рождаемости и высокого уровня общей смертности проблема сохранения и восстановления репродуктивного здоровья является актуальным вопросом не только в медицинском, медико-генетическом аспекте, но имеет важное биологическое, психологическое и социальное значение (Іванюта Л.І., 2004). Бесплодие, отмечающееся у 15 20% всех супружеских пар, следует отнести к числу наиболее существенных проблем медицины. Подсчитано, что ежегодно появляется примерно 10 млн новых бесплодных пар. При этом в 55 65% случаев причина бесплодия заключается в женщине. Медико-социальные исследования ряда стран свидетельствуют, что у 93% женщин бесплодие ведет к психическому, социальному и физическому дискомфорту, снижает социальную адаптацию, профессиональную активность и увеличивает количество разводов (Іванюта Л.І., 2004). Понятие «бесплодие женщины» означает неспособность женщины репродуктивного периода к зачатию. В настоящее время можно говорить о бесплодии в случае, когда при систематической половой жизни без предохранения беременность не наступает на протяжении 1 года (Бондаренко Л.И. и соавт., 2007). Причины репродуктивной недостаточности на современном этапе На сегодня общепринятой является гипотеза экологической обусловленности нарушения репродуктивного здоровья. Как известно, нормальное функционирование половой системы контролируется эндокринной системой, весьма чувствительной к повреждающему воздействию ксенобиотиков. Установлены гормональные изменения, свидетельствующие о дисфункции и более выраженной дезорганизации центральной и периферической систем эндокринной регуляции у женщин, проживающих в экологически неблагоприятных зонах. Разнообразные нарушения функции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, обусловленные несоответствием между быстрыми темпами техногенных изменений биосферы и адаптационными возможностями женского организма (эколого-генеративный диссонанс) носят глобальный характер (Любарский А.В., 2006). Алкоголь, табачный дым и экологические загрязнители способствуют образованию активных форм кислорода (АФК) (Ruder E.H. et al., 2009). Оксидантный стресс, определяемый как отсутствие равновесия между оксидантной и антиоксидантной системами, предположительно играет роль в фактически всех этапах человеческого воспроизводства, от гаметогенеза до имплантации эмбриона, а также развития некоторых патологий, ведущих к бесплодию у мужчин и женщин. Патологические эффекты проявляются различными механизмами, включая повреждение липидов, ингибирование синтеза белка и истощение запасов аденозинтрифосфата. Предполагается, что свободные радикалы кислорода обусловливают возрастное

2 снижение способности к оплодотворению. Свободнорадикальная активность человеческой фолликулярной жидкости повышается с возрастом, вызывая апоптоз клеток гранулезы и кумулюса. Так, у женщин старшего возраста отмечается оксидантное повреждение структуры ооцита и клеток гранулезы примордиальных фолликулов (Agarwal А. et al., 2005; Ruder E.H. et al., 2008; Tatone С. et al., 2008). Т. Takahashi и соавторы (2003) предположили, что длительное воздействие АФК на старые ооциты негативно влияет на кальциевый гомеостаз и повреждает Ca 2+ - зависимую передачу сигналов, вызывая снижение способности ооцита к развитию. Пероксид водорода снижает циклический аденозинмонофосфат (цамф)- зависимый и цамф- независимый стероидогенез. И клетки гранулезы, и лютеальные клетки отвечают на воздействие пероксида водорода уменьшением ответа на гонадотропин и ингибицией секреции прогестерона. Оксидантный стресс также ведет к регрессу и недостаточности желтого тела беременности (Agarwal А. et al., 2005). При этом в экспериментальных исследованиях установлен протекторный эффект эстрадиола в отношении апоптоза. Предположительно, вырабатываемый яичниками эстрадиол функционирует как скавенджер АФК в процессе фолликулогенеза и функционирования желтого тела беременности (Ruder E.H. et al., 2008). На состояние репродуктивного здоровья также существенно влияет соматическое и психическое здоровье населения (Іванюта Л.І., 2004). Нарушения репродуктивной функции, как правило, являются результатом сложных взаимозависимостей демографических, анамнестических, физиологических и психологических факторов риска (Nakamura К. et al., 2008). Наиболее частыми причинами, которые приводят к формированию яичниковой недостаточности, считают стрессовые ситуации (Лившиц А.Б. и соавт., 2006). Существует прямая причинная связь или статистически значимая ассоциация между воздействием стресса и нарушениями репродуктивной функции. Эпидемиологические данные показывают положительную корреляцию между неблагоприятным исходом беременности с негативными событиями в жизни до зачатия и содержанием кортизола в моче (Nakamura К. et al., 2008). Женский организм реагирует на дистресс нарушением циклических процессов в системе гипоталамус- гипофиз- яичники. Ключевое место в этих нарушениях принадлежит нейроэндокринной системе репродукции, прежде всего медиобазальному гипоталамусу и структурам миндалевидного комплекса (Любарский А.В., 2006). Так, высокий уровень гормонов стресса в крови может помешать своевременной овуляции и сократить лютеиновую фазу (установлено, что при хроническом стрессе кортизол играет роль в снижении уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) в плазме крови). Снижение секреции прогестерона уменьшает вероятность успешной имплантации плодного яйца (Vermeulen A., 1993; Nakamura К. et al., 2008). В свою очередь, эстрогены модулируют множество функций головного мозга, потенциально воздействуя на настроение и поведение, оказывая, в общем, позитивное влияние на состояние ментальной сферы (Зозуля И.С. и соавт. 2008). Следует также отметить, что рост фолликула зависит от наличия адекватного кровоснабжения, способствующего обеспечению питательными веществами и передаче регуляторных сигналов. Установлено, что ооциты, происходящие из фолликулов с оптимальной васкуляризацией и содержанием кислорода ( 3%), имеют более высокий потенциал к оплодотворению и развитию (Tatone С. et al., 2008). Эндокринное бесплодие

3 Эндокринные формы женского бесплодия определяются прежде всего нарушениями овуляции (Саидова Р.А., 2002) и составляют 35 40% всех форм бесплодия (Бондаренко Л.И. и соавт., 2007). При этом, согласно результатам исследования Л.И. Иванюты (2004), лишь 25% обследованных женщин с бесплодием воспалительного генеза имеют нормальную гормональную функцию, а у преобладающего большинства (75%) отмечаются ее нарушения. Менструальные циклы протекают по типу недостаточности обеих фаз (32%) или второй фазы (44%). Отмечаются изменения циркадных ритмов и фолликулогенеза. Принято различать следующие клинические формы эндокринного бесплодия: аменорея первичная и вторичная; олигоменорея; синдром хронической ановуляции (при различных нейроэндокринных синдромах); недостаточность лютеиновой фазы (НЛФ); яичниковая и/или надпочечниковая гиперандрогения (Саидова Р.А., 2002). Одной из наиболее распространенных функциональных патологий яичника является НЛФ состояние, проявляющееся дефицитом прогестерона, укорочением лютеиновой фазы (<11 дней) и отставанием созревания эндометрия от фазы цикла ( 2 дня). Согласно данным различных авторов, НЛФ регистрируется у 25,5 46,6% женщин с бесплодием при регулярном менструальном цикле и у 85% с привычным невынашиванием беременности. НЛФ является полиэтиологической патологией. В структуре ее этиологических факторов можно выделить три основные группы: нарушение рецепторного аппарата эндометрия; первичная или вторичная недостаточность гонад (сниженный овариальный резерв); нарушение фолликулогенеза вследствие дисбаланса гонадотропных гормонов на фоне гиперактивации гипоталамо- гипофизарно- надпочечниковой системы, гипотиреоза, гиперандрогении, гиперпролактинемии и др. (Татарчук Т.Ф. и соавт., 2008а). Гиперпролактинемия является причиной нарушения менструальной и генеративной функции более чем в 25 30% случаев. В гипоталамусе под влиянием высоких уровней пролактина уменьшается синтез и высвобождение гонадотропин-рилизинг гормона, также снижается чувствительность гипоталамуса к эстрогенам. В яичниках повышенные уровни пролактина тормозят гонадотропинзависимый синтез стероидов, снижают чувствительность яичников к экзогенным гонадотропинам. Часто повышение уровня пролактина характерно для состояния хронического стресса (Татарчук Т.Ф. и соавт., 2008а). Благодаря достижениям молекулярной биологии установлены дополнительные механизмы нарушения функции желтого тела: тканевая гипоксия, ацидоз, избыток свободных радикалов, в большинстве случаев обусловленные сниженным кровоснабжением, а также истощение энергетических ресурсов клеток (Татарчук Т.Ф. и соавт., 2008а). Значение фитотерапии при бесплодии Лечение эндокринных форм бесплодия должно быть дифференцировано в зависимости от причины и длительности бесплодия, а также сопутствующих заболеваний (Овсянникова Т.В., Камилова Д.П., 1998).

4 Растения применялись в лечении заболеваний на протяжении всей истории человечества. В последние десятилетия отмечается вновь возрастающий интерес к фитотерапии и стремительный рост применения лекарственных препаратов на растительной основе. Преимущества растительных препаратов заключается в сочетании мягкого, но эффективного комплексного воздействия на организм наряду с отсутствием значительных побочных эффектов и возможностью применения в качестве вспомогательного средства к традиционной фармакотерапии (Capasso F. et al., 2003; Trickey R., 2003). Препараты растительного происхождения, содержащие стероидные гликозиды (сапонины), отличаются от синтетических гормональных препаратов сбалансированным комплексным воздействием на обменные процессы, благодаря чему не происходит нарушения физиологических механизмов регуляции гормонов в организме. Очень важно, что действие фитогормонов проявляется только на фоне существующей дисфункции эндокринных желез, не оказывая влияния на нормально работающие железы (Сиренко Ю.Н., 2008). Одним из лекарственных средств, содержащих стероидные сапонины, является растительный препарат Трибестан фармацевтической компании «Софарма». Трибестан, созданный в 1981 г. в Научно- исследовательском химико-фармацевтическом институте (София, Болгария), получен с помощью оригинальной технологии из растения Tribulus тerrestris L. (Zygophyllaceae) якорцы стелющиеся (также называемого Puncture vine в англоязычной литературе). Высокое качество сырья и уникальная технология переработки препарата обеспечивают высокое содержание в нем природных активных веществ: по содержанию фуросталоновых сапонинов Трибестан, состоящий из n- бутанолового (n-buoh) экстракта надземных частей растения, превосходит другие аналоги в 5 30 раз. Содержание в препарате протодиосцина (основное соединение, по которому стандартизован Трибестан) составляет 45% (Kostova I. et al., 2002; Сиренко Ю.Н., 2008). T. terrestris уроженец средиземноморского региона, широко распространенный в теплых областях Европы, Азии, Америки, Африки и Австралии (Grigorova S. et al., 2008). T. terrestris, известный еще в древней Греции, до настоящего времени применяется в народной медицине Индии, Китая, Болгарии и других стран в лечении широкого спектра заболеваний, в том числе мочеполового тракта и нарушений сексуальной функции. В открытых клинических исследованиях T. terrestris продемонстрировал позитивный эффект в терапии женского бесплодия (Kostova I. et al., 2002; Kistanova E. et al., 2005; Mills S., Bone K., 2005; Sebata A. et al., 2005; Grigorova S. et al., 2008). В последнее время экстракт травы T. terrestris является одним из самых популярных фитопродуктов (Grigorova S. et al., 2008). Основанные на сапониновой фракции T. terrestris лекарственные препараты используются в лечении бесплодия и нарушений либидо у мужчин и женщин (Kostova I., Dinchev D., 2005). Механизм действия Трибестана Механизм действия препарата Трибестан обусловлен его компонентами (Любарский А.В., 2006). T. terrestris содержит такие биологически активные вещества как фуростаноловые и спиростаноловые сапонины (в том числе диосгенин, тигогенин, рускогенин), гликозиды, флавониды (кемпферол, кверцетин, рутин), алкалоиды, ненасыщенные жирные кислоты, фитостеролы (β- ситостерол), витамины, танины, вовлеченные в стимуляцию многочисленных физиологических ответов. Однако наиболее активными соединениями экстракта этого растения являются сапонины фуростанолового типа протодиосцин и протограциллин (Kistanova E. et al., 2005;

5 Kostova I., Dinchev D., 2005; Mills S., Bone K., 2005; Sebata A. et al., 2005; Grigorova S. et al., 2008; World Health Organization, 2009). Наличие в составе Трибестана целого комплекса действующих веществ обеспечивает многоуровневый механизм действия препарата, который реализуется как на центральном (гипофизарном), так и периферическом (половые железы, кора надпочечников) уровне: сапонины и сапогенины нормализуют функцию эндокринных желез; алкалоиды обладают вазодилатирующим действием, активизируют кровообращение в половых органах; имеются данные о способности сапонинов повышать функциональную активность ЦНС путем улучшения энергетики и процессов синтеза в нейронах (Сиренко Ю.Н., 2008). Трибестан оказывает воздействие на гормональный баланс организма, в том числе непрямое эстрогенное действие, не нарушая механизмов его регуляции (Viktorov I. et al., 1994; Mills S., Bone K., 2005). Так, в исследовании, проведенном S. Milanov и соавторами в 1981 г. на здоровых добровольцах (мужчины и женщины) в возрасте лет, принимавших Трибестан по 1 таблетке 3 раза в сутки в течение 5 дней, установлено у женщин повышение концентрации ФСГ и эстрадиола при незначительном изменении уровня тестостерона. Таким образом, отмечается влияние препарата на гормоны гипофизарно- гонадной оси при отсутствии нарушения гормонального баланса организма, что делает возможным применение препарата в качестве средства, стимулирующего репродуктивную функцию (цит. по: Viktorov I. et al., 1994). Следует отметить влияние Трибестана на психоэмоциональный статус, состояние вегетативной нервной системы: улучшение общего самочувствия, уменьшение утомляемости, раздражительности, увеличение физической и умственной работоспособности, улучшение памяти (Татарчук Т.Ф. и соавт., 2008а). Таким образом, речь идет о препарате, который значительно повышает адаптивность женщины не только на уровне гомеостаза, но и по основным эволюционно- биологическим критериям (Любарский А.В., 2006). Существует несколько гипотез медикаментозного воздействия Трибестана. А. Куманов (1982) в результате проведенных клинических исследований предложил теорию о центральном эффекте препарата, основанную на повышении уровня ЛГ, с возможным непосредственным воздействием на гипоталамус или на другие структуры головного мозга (цит. по: Лесовой В.Н. и соавт., 2009). В исследованиях болгарских ученых П. Димова и М. Таскова (1981) доказано, что препарат влияет на синтез аденилциклазы и цамф, который, в свою очередь, является одним из звеньев нормального образования стероидных гормонов, что и определяет целесообразность его использования при гипофункции желтого тела [1] (цит. по: Татарчук Т.Ф. и соавт., 2008а). Результаты исследований также показывают, что протодиосцин из T. terrestris может быть предшественником дегидроэпиандростерона (ДГЭА) у пациентов с низким уровнем этого гормона в сыворотке крови, улучшая таким образом сексуальное поведение и общее ощущение благополучия (Adimoelja А., Ganeshan Adaikan Р., 1997). ДГЭА и его сульфатный эфир играют важную роль в метаболизме холестерина и синтезе стероидных гормонов, включая эстрадиол. ДГЭА также оказывает благоприятное влияние на иммунитет, целостность клеточной мембраны и ее функции, повышает физическую и психическую активность (Любарский А.В., 2006; Татарчук Т.Ф. и соавт., 2008б). Другие активные фуростаноловые сапонины, входящие в состав экстракта T. terrestris, вероятно, модулируют эффект протодиосцина (Любарский А.В., 2006).

6 Многочисленные исследования свидетельствуют о безопасности препарата и широком терапевтическом окне (Лесовой В.Н. и соавт., 2009). Экстракт T. terrestris безопасен для людей и животных (Grigorova S. et al., 2008). В экспериментальных исследованиях острой, подострой и хронической токсичности протодиосцина не установлено никаких поведенческих, гематологических, биохимических, функциональных и морфологических изменений. Показано, что прием протодиосцина не оказывает изменений функций печени и почек (Viktorov I. et al., 1994; Adimoelja А., Ganeshan Adaikan Р., 1997; World Health Organization, 2009). 2 4% протодиосцина выделяется с желчью после перорального приема. Через 24 ч после перорального применения неизмененный протодиосцин в моче не определяется (Viktorov I. et al., 1994). В ряде случаев комплексный растительный препарат Трибестан компании «Софарма», обладающий хорошим профилем безопасности, может стать незаменимым для больных (Сиренко Ю.Н., 2008). Воздействие Трибестана апробировано патогенетически обоснованными клиническими исследованиями, согласно результатам которых препарат оказывает выраженный стимулирующий эффект на женскую половую функцию и либидо, нормализует менструальный цикл, уменьшает выраженность климактерического синдрома у женщин (Любарский А.В., 2006; Сиренко Ю.Н., 2008). Эффект от применения Трибестана у женщин по своей выраженности обычно не уступает эффекту эстроген- гестагеновых гормональных препаратов, при этом осложнения, характерные для гормонов, отсутствуют. Препарат может применяться как в качестве монотерапии, так и в комплексном лечении наряду с гормональными лекарственными средствами (Сиренко Ю.Н., 2008). Учитывая универсальность воздействия Трибестана, его можно рекомендовать для лечения некоторых форм женского бесплодия (Любарский А.В., 2006). Применение Трибестана в терапии бесплодия у женщин Эффективность препарата подтверждена в ходе доказательных исследований во многих авторитетных научно- практических учреждениях Болгарии в Военно-медицинском институте, Институте эндокринологии, геронтологии и гериатрии, Медицинской академии и др. (Сиренко Ю.Н., 2008). Клинические и экспериментальные исследования, выполненные в Болгарии и других странах, показали позитивное влияние экстракта T. terrestris на улучшение репродуктивных функций (Grigorova S. et al., 2008). В исследовании терапевтического эффекта препарата на эндокринную функцию женщин доказана его высокая эффективность у больных с хронической ановуляцией и бесплодием (цит. по: Татарчук Т.Ф. и соавт., 2008а). В проведенном в первой акушерско-гинекологической клинике им. Т. Кирковой (София, Болгария) Р. Tabakova и соавторами исследовании ( ) оценивалась эффективность применения Трибестана у женщин с эндокринным бесплодием. В группе женщин (36 пациенток), получавших Трибестан по 1 2 таблетки (1 таблетка 250 мг) 3 раза в сутки с 5-го по 14-й или с 1-го по 12-й день менструального цикла в течение 2 3 мес, у 24 (67%) пациенток произошла нормализация овуляции, причем у 2 из них наступила беременность; у 11 пациенток нормализация овуляции была полной, восстановился правильный и ритмичный менструальный цикл, у 11 пациенток наступила частичная коррекция второй фазы цикла. Через 3 мес 20 пациенток перешли на комбинированную терапию (Трибестан + гормональный препарат для стимуляции овуляции с 5-го по 9-й день цикла). Результаты лечения в данной группе показали бóльшую эффективность комбинированного лечения по сравнению с монотерапией Трибестаном, по-видимому, за счет комплексного воздействия (сочетания гормональной стимуляции овуляции с повышением либидо и улучшением общего и психоэмоционального состояния пары, страдающей

7 бесплодием, поскольку супруг также принимал Трибестан). Побочные явления при применении Трибестана не наблюдались (цит. по: Trickey R., 2003). Т.Ф. Татарчук и соавторы (2008а) применяли Трибестан в двухэтапном алгоритме лечения с применением комплекса негормональных препаратов для коррекции НЛФ на фоне гиперпролактинемии. На первом этапе использовали каберголин в индивидуально подобранной дозировке и препарат магния с пиридоксином в течение 1 мес. Для лечения на втором этапе в течение 3 мес применяли препараты: дидрогестерон (по 1 таблетке 2 раза в сутки) с 16-го по 25-й день цикла, Трибестан (по 1 таблетке 3 раза в сутки), экстракт плодов прутняка обыкновенного (по 1 таблетке 1 раз в сутки) и в течение 1 мес депротеинизированный гемодериват из телячьей крови (по 1 таблетке 3 раза в сутки). Результаты обследования экспериментальной группы показали полное восстановление секреторной фазы цикла по данным биопсии у 86,04% женщин и достоверное улучшение васкуляризации яичников с нормализацией показателей у 81,39% и улучшением кровоснабжения матки у 83,72% пациенток. В ближайшем будущем следует ожидать усиления доказательной базы как в отношении уже установленных, так и в новых областях терапевтического применения Трибестана. Выводы В лечении женского бесплодия особый интерес представляет применение растительных препаратов за счет мягкого, но эффективного комплексного воздействия на организм наряду с отсутствием серьезных побочных явлений и возможностью применения в качестве вспомогательного средства к традиционной фармакотерапии. Оригинальный препарат на основе экстракта якорцов стелющихся Трибестан («Софарма», Болгария) оказывает воздействие на гормональный баланс организма, не нарушая механизмов его регуляции; отмечается выраженный стимулирующий эффект на женскую половую функцию и либидо, нормализация менструального цикла, позитивное влияние на психоэмоциональный статус и состояние вегетативной нервной системы. Трибестан обладает хорошим профилем безопасности. Препарат можно применять как в качестве монотерапии, так и в комплексном лечении наряду с гормональными лекарственными средствами. [1] цамф индуцирует цепь событий, включающую созревание ооцита, лютеинизацию гранулезных клеток с параллельным повышением прогестерона и простагландинов. Более того, выделение цамф или прогестерона может активировать протеолитические ферменты коллагеназу и плазмин, лизирующие коллаген стенки фолликула и увеличивающие ее растяжимость (Саидова Р.А., 2002). Ссылки 1. Бондаренко Л.И., Иващенко Е.В., Красовская А.В. (2007) Эндокринное бесплодие. Медицинские аспекты здоровья женщины, 1(4): ( 2. Зозуля И.С., Боброва В.И., Грицай А.В. (2008) Гормоны и мозг. Киев, 164 с. 3. Іванюта Л.І. (2004) Репродуктивне здоров я і неплідність. Мистецтво лікування, 4(10): Лесовой В.Н., Книгавко А.В., Аркатов А.В., Панасовский Н.Л. (2009) Использование препарата Трибестан в коррекции андрогенного дефицита. Медична газета «Здоров я України XXI сторіччя», 5: 41.

8 5. Лившиц А.Б., Лившиц Л.А., Кравченко С.А. (2006) Генетические аспекты преждевременного истощения яичников. Медицинские аспекты здоровья женщины, 1(1): Любарский А.В. (2006) Некоторые эволюционно- биологические подходы к сексуальному здоровью женщины зрелого возраста. Медична газета «Здоров я України XXI сторіччя», 17: Овсянникова Т.В., Камилова Д.П. (1998) Бесплодие у женщин: диагностические и лечебные подходы. Русский медицинский журнал (РМЖ), 6(16): Саидова Р.А. (2002) Фертильность или бесплодие: вопросы и ответы. Русский медицинский журнал (РМЖ), 16: ( 9. Сиренко Ю.Н. (2008) Применение экстракта якорцев стелющихся в комплексном лечении кардиологических пациентов. Медична газета «Здоров я України XXI сторіччя», 11(1): Татарчук Т.Ф., Булавенко О.В., Тутченко Т.Н. (2008а) Оптимизация методов лечения недостаточности лютеиновой фазы у женщин репродуктивного возраста на фоне гиперпролактинемии. Здоровье женщины, 2(34): Татарчук Т.Ф., Ефіменко О.О., Тутченко Т.М. (2008б) Альтернативні шляхи корекції психоемоційних порушень у період перименопаузи. Репродуктивное здоровье женщины, 4(38): 1 4 (репринт). 12. Adimoelja А., Ganeshan Adaikan Р. (1997) Protodioscin from herbal plant Tribulus terrestris L improves the male sexual functions, probably via DHEA. In 6th Biennial Asian-Pacific Meeting on Impotence in Kuala Lumpur, Malaysia (1997). Int. J. Impotence Research, 9(Suppl. 1): Agarwal А., Gupta S., Sharma R.K. (2005) Role of oxidative stress in female reproduction. Reprod. Biol. Endocrinol., 3: Capasso F., Gaginella T.S., Grandolini G., Izzo A.A. (2003) Phytotherapy. A quick reference to herbal medicine. Springer-Verlag, Berlin, Heidelberg, New York, 424 р. 15. Grigorova S., Vasileva D., Kashamov B. et al. (2008a) Investigation of Tribulus terrestris extract on the biochemical parameters of eggs and blood serum in laying hens. Archiva Zootechnica, 11(1): Grigorova S., Kashamov B., Sredkova V. et al. (2008b) Effect of Tribulus terrestris extract on semen quality and serum total cholesterol content in White Plymouth Rock-mini cocks. Biotech. Anim. Husb., 24(3 4): Kistanova E., Zlatev H., Karcheva V., Kolev А. (2005) Effect of plant Tr. terrestris extract on reproductive performances of rams. Biotech. Anim. Husb., 21(1 2): Kostova I., Dinchev D. (2005) Saponins in Tribulus terrestris chemistry and bioactivity. Phytochem. Rev., 4(2 3): Kostova I., Dinchev D., Rentsch G.H. et al. (2002) Two new sulfated furostanol saponins from Tribulus terrestris. Z. Naturforsch., 57: Mills S., Bone K. (2005) The essential guide to herbal safety. Elsevier, St Louis, 684 p. 21. Nakamura К., Sheps S., Arck Р.С. (2008) Stress and reproductive failure: past notions, present insights and future directions. J. Assist. Reprod. Genet., 25: Ruder E.H., Hartman T.J., Blumberg J., Goldman M.B. (2008) Oxidative stress and antioxidants: exposure and impact on female fertility. Hum. Reprod. Update, 14(4): Ruder E.H., Hartman T.J., Goldman M.B. (2009) Impact of oxidative stress on female fertility. Curr. Opin. Obstet. Gynecol., 21(3):

9 24. Sebata A., Ngongoni N.T., Mupangwa G.F. et al. (2005) Chemical composition and degradation characteristics of Puncture vine Tribulus terrestris. Tropic. Subtropic. Agroecosyst., 5: Tabakova P., Dimitrov M., Ognyanov K., Popvassilev N. Clinical study of tribestan in females with endocrine sterility. Sopharma. Documentation for registration ( 26. Takahashi T., Takahashi E., Igarashi H. et al. (2003) Impact of oxidative stress in aged mouse oocytes on calcium oscillations at fertilization. Mol. Reprod. Dev., 66(2): Tatone С., Amicarelli F., Carbone М.С. et al. (2008) Cellular and molecular aspects of ovarian follicle ageing. Hum. Reprod. Update, 14(2): Trickey R. (2003) Women, hormones and the menstrual cycle, herbal and medical solutions from adolescence to menopause. Allen & Unwin, Sydney, р Vermeulen A. (1993) Environment, human reproduction, menopause and andropause. Environ. Health Perspect., 101 (Suppl. 2): Viktorov I., Bozadjieva Е., Protich М. (1994) Pharmacological, pharmacokinetic, toxicological and clinical studies on protodioscin. IIMS Therapeutic Focus, World Health Organization (2009) WHO Monographs on selected medicinal plants. Volume 4, 444 р. (