ЗНАЧЕНИЕ КООПЕРАЦИИ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ STAT6, STAT4, GATA-3 И T-bet ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ

Размер: px
Начинать показ со страницы:

Download "ЗНАЧЕНИЕ КООПЕРАЦИИ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ STAT6, STAT4, GATA-3 И T-bet ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ"

Транскрипт

1 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, 1 67 УДК :577.27:616.23/ :575.2 ЗНАЧЕНИЕ КООПЕРАЦИИ ТРАНСКРИПЦИОННЫХ ФАКТОРОВ STAT6, STAT4, GATA-3 И T-bet ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ В. И. Трофимов, В. Н. Минеев, Л. Н. Сорокина, М. А. Нема, В. В. Лим, А. В. Еремеева Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова, Санкт-Петербург, Россия THE IMPORTANCE OF TRANSCRIPTION FACTORS STAT6, STAT4, GATA-3 AND T-bet COOPERATION WHEN BRONCHIAL ASTHMA HAS BEEN DIAGNOSED V. I. Trophimov, V. N. Mineyev, L. N. Sorokina, M. A. Nema, V. V. Lim, A. V. Yeremeyeva The Saint Petersburg State Medical University named after I. P. Pavlov, St.-Petersburg, Russia Коллектив авторов, 2013 г. Перекрестные взаимодействия сигнальных систем лимфоцитов представляют собой сложную сеть, состоящую из рецепторов, ферментов и транскрипционных факторов. Мы применили вестерн-блоттинг для анализа содержания в мононуклеарах 96 больных бронхиальной астмой (БА) и 20 практически здоровых лиц молекул-регуляторов транскрипции STAT6, STAT4, GATA-3 и T-bet. При БА отмечаются нарастание уровней экспрессии STAT6 и GATA-3 и снижение уровней экспрессии STAT4 и T-bet, что может быть связано с нарушением баланса в регуляторных Th1/Th2-взаимодействиях у таких пациентов. Кроме того, показано снижение экспрессии STAT4 и T-bet у пациентов с аллергической БА, что указывает на возможные нарушения в механизмах IL-12-сигнального пути. Таким образом, можно предположить, что выявленные изменения экспрессии исследованных транскрипционных факторов связаны с клинико-патогенетическими характеристиками БА и отражают генетическую предопределенность биологических дефектов. Ключевые слова: T-bet, GATA-3, STAT6, STAT4, бронхиальная астма, мононуклеары, Th1, Th2, транскрипционные факторы, IL-12, IL-4. Lymphocyte signal systems cross-talk interactions present complex net consisting of receptors, enzymes and transcription factors. Using Western blotting for analyzing STAT6, STAT4, GATA-3 and T-bet content in mononuclears, derived from 96 asthma patient and 20 healthy persons, we revealed increase of STAT6 and GATA-3 levels and decrease of STAT4 and T-bet levels in asthma patients, what is obviously may be explained by disturbing of balance in Th1/Th2 regulation interactions. Besides, decrease in STAT4 and T-bet expression in allergic asthma patients was shown, what may indicate malfunction of IL-12-signaling pathway in allergic asthma. It may be supposed, that revealed changes in analyzed transcription factors expression levels are connected with clinical and pathogenetic asthma features and probably reflect genetic determination of biology defects. Key words: T-bet, GATA-3, STAT6, STAT4, asthma, mononuclears, Th1, Th2, transcription factor, IL-12, IL-4. Введение. Прошло более десяти лет с тех пор, как J. E. Darnell и соавт. [1] выделили первого представителя семейства STAT белков JAK-STAT системы (Janus Kinases Signal Transducer and Activator of Transcription), однако до настоящего времени остается много вопросов о роли этой системы в формировании бронхиальной астмы (БА) и функционировании цитокиновой сигнализации, значении кооперативных взаимодействий с другими сигнальными системами. Наблюдаемый при БА сдвиг в сторону Th2-иммунного ответа реализуется, в частности, при активации IL-4 пути сигнализации. После связывания IL-4 и/или IL-13 с трансмембранным рецептором происходит активация с внутренней стороны мембраны янус-киназ JAK1 и JAK3, которые фосфорилируют STAT6-мономер (неактивный белок), превращая его в pstat6-димер (активный белок). Последний транслоцируется в ядро, участвуя в транскрипции, наряду с транскрипционным фактором GATA-3 [2]. Известно, что активация JAK-STAT сигнального пути при формировании Th2-иммунного ответа запускается с помощью IL-4 (рис. 1) [3, 4]. Дефицит STAT6 у животных при моделировании бронхиальной астмы проявлялся в резком снижении степени аллергической реакции, вплоть до полного отсутствия. У таких животных отсутствовал также противопаразитарный иммунитет. Следует, однако,

2 68 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, 1 Рис. 1. Регуляция дифференцировки Th1- и Th2-лимфоцитов (Elias J. A., Chun Geun Lee, Tao Zheng et al., 2003) [5]. отметить, что в последнее время появились публикации, свидетельствующие о существовании STAT6- независимой дифференцировки Т-клеток в Th2 [2, 6]. В частности, показано: транскрипционный фактор GATA-3 может индуцировать развитие Th2, что доказано в условиях индуцированной ретровирусом экспрессии GATA-3 с дифференцировкой дефицитных по STAT6 Т-клеток в Т-хелперы 2-типа. Это свидетельствует о существовании параллельных (запасных) сигнальных путей, что крайне важно, поскольку в условиях нарушения функционирования одного пути реализация того или иного биологического эффекта или процесса будет происходить за счет дублирующей сигнализации [2, 7]. Рассматривая механизмы нарушения Th2-клеточной сигнализации в рамках патогенеза БА, нельзя не затронуть вопрос об изменениях, одновременно происходящих в альтернативной системе Th1-сигнализации, одним из ключевых компонентов которой является транскрипционный фактор STAT4 (рис. 2). В настоящее время роль этого транскрипционного фактора в патогенезе БА достаточно активно обсуждается, появляются все новые публикации о его роли в патогенезе аллергического воспаления [3, 8]. Тем не менее, механизмы взаимодействия STAT4 с другими компонентами сигнальной сети требуют дальнейшего изучения. Также сравнительно недавно открыт (впервые описан S. J. Szabo и соавт. в 2000 г. [9]) транскрипционный фактор Т-хелперов 1, T-bet отвечает за дифференцировку наивных Т-лимфоцитов в Т-хелперы 1-го типа (дословно: белки T-box, экспрессируемые в Т-клетках, T- box expressed in T-cells). Данное исследование является продолжением цикла работ, посвященных патогенетической роли клеточной сигнализации при бронхиальной астме (БА), Рис. 2. Взаимодействие между Th1- и Th2-лимфоцитами при бронхиальной астме (Barnes P. J., 2008). связанной с JAK-STAT системой, опубликованных нами ранее в различных журналах [10 12]. Материалы и методы исследования. Обследованы 96 больных БА, находившихся на лечении в клинике госпитальной терапии им. акад. М. В. Черноруцкого СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. В качестве контрольной группы донорами периферической крови явились 20 практически здоровых лиц. Применяли методику Western blotting в соответствии со стандартным протоколом (Amersham) с использованием соответствующих антител: для специфического выявления белков использовали поликлональные анти-stat6 антитела в разведении 1 : 1000 (Cell Signaling Technology, США), поликлональные анти-stat4 антитела в разведении 1 : 1000 (Abcam, Великобритания), поликлональные анти-t-bet антитела в разведении 1 : 500 (Santa Cruz Biotechnology, UK), поликлональные кроличьи антитела против GATA-3 в разведении 1 : 500 (Abcam, Великобритания), поликлональные кроличьи антитела против фосфорилированного по тиро-

3 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, 1 69 А. А. Тотоляна и старшего научного сотрудника, кандидата медицинских наук К. А. Сысоева. Определение уровня цитокинов проводилось на иммуноанализаторе Bio-Plex (Bio-Rad, США) с применением технологии xmap (селективное связывание определяемых цитокинов и сорбированных на поверхности микрочастиц антител) по стандартному протоколу Bio-Plex на проточном флюориметре Bio-Rad-Plex с использованием трех наборов: Bio-Plex Human Serum Diluent Kit, 96 well; Bio- Plex Cytokine Reagent Kit, 96 well; Bio-Plex Human Cytokine Th1/Th2 Panel Kit, 96 well. Для анализа результатов исследований была разработана специальная база данных на основе программы SPSS для Windows (Statistical Package for the Social Science for Windows) (русифицированная версия 13.0). Заключение о статистической значимости давалось при уровне вероятности ошибочного заключения не более 0,05. Результаты и их обсуждение. Результаты оценки уровней экспрессии транскрипционного фактора T-bet в обследованных группах представлены в табл. 1. Òàáëèöà 1 Óðîâíè ýêñïðåññèè òðàíñêðèïöèîííûõ ôàêòîðîâ STAT6, STAT4, GATA-3 èt-betâ îáñëåäîâàííûõ ãðóïïàõ (èíòåãðèðîâàííàÿ ïëîòíîñòü ïî îòíîøåíèþ ê -актину) Òðàíñêðèïöèîííûé ôàêòîð Êîíòðîëüíàÿ ãðóïïà (ïðàêòè åñêè çäîðîâûå), n=20 (1) Áîëüíûå ÀÁÀ, n=52 (2) Áîëüíûå ÍÀÁÀ, n=44 (3) Äîñòîâåðíîñòü ðàçëè èé (2) (3) STAT6 0,17±0,16 0,83±0,66 * 0,72±0,4 * STAT6 (â óñëîâèÿõ äåéñòâèÿ IL-4) 0,16±0,16 0,66±0,58 * 0,70±0,54 * pstat6 0,11±0,09 0,25±0,2 * 0,23±0,23 * pstat6 (â óñëîâèÿõ äåéñòâèÿ IL-4) 0,51±0,33 1,71±1,18 * 0,82±0,4 * * GATA-3 # 0,2 (0,06; 0,44) 0,37 (0,14;0,73) ** 0,21 (0,04; 0,39) ** STAT4 0,84±0,35 0,35 (0,033; 0,58) ** 0,71±0,47 ** T-bet 0,8±0,56 0,11 (0,008; 0,7) ** 0,69±0,53 ** Ïðèìå àíèå: äëÿ âûáîðîê, ïîä èíÿþùèõñÿ íîðìàëüíîìó ðàñïðåäåëåíèþ, óêàçàíû ñðåäíåå è ñòàíäàðòíîå îòêëîíåíèå (̱ )(ïàðàìåòðè åñêàÿ ñòàòèñòèêà); # ïðè ðàñïðåäåëåíèÿõ, îòëè àþùèõñÿ îò íîðìàëüíîãî, óêàçàíû ìåäèàíà (25 75) ïðîöåíòèëè (íåïàðàìåòðè- åñêàÿ ñòàòèñòèêà); * óðîâåíü çíà èìîñòè, îïðåäåëÿþùèé äîñòîâåðíîñòü ðàçëè èé (äëÿ ñðàâíåíèÿ ñðåäíèõ èñïîëüçîâàí îäíîôàêòîðíûé äèñïåðñèîííûé àíàëèç (ñ ïðèìåíåíèåì àïîñòåðèîðíîãî êðèòåðèÿ Ãåéìñà Õîóýëëà); ** óðîâåíü çíà èìîñòè, îïðåäåëÿþùèé äîñòîâåðíîñòü ðàçëè èé â íåïàðàìåòðè åñêîé ñòàòèñòèêå (äëÿ ñðàâíåíèÿ äâóõ íåçàâèñèìûõ âûáîðîê èñïîëüçîâàí U-êðèòåðèé Ìàííà Óèòíè. зину STAT6 в разведении 1 : 1000 (Tyr641) (Cell Signaling Technology, США). В качестве вторичных антител применяли козьи антитела, выработанные против иммуноглобулинов кролика, конъюгированные с пероксидазой хрена в разведении 1 : (GAR-HRP, Cell Signaling Technology, США); козьи антитела, выработанные против иммуноглобулинов мыши, конъюгированные с пероксидазой хрена в разведении 1 : (GAM-HRP, Sigma Aldrich, CША). Уровень белка определяли по уровню β-актина с использованием соответствующих моноклональных антител в разведении 1 : (Sigma Aldrich, США). Исследование экспрессии белков методом иммуноблоттинга транскрипционных факторов STAT6, STAT4, GATA3 и T-bet в мононуклеарах периферической крови больных БА проводилось на базе отдела «Внутриклеточной сигнализации и транспорта» Научно-исследовательского института Цитологии РАН, при непосредственном методическом содействии руководителя отдела, академика РАН, профессора, доктора биологических наук Н. Н. Никольского и старшего научного сотрудника, кандидата химических наук Е. Б. Буровой. Подробно методика описана ранее [10]. Определение концентрации цитокинов плазмы проводилось на базе лаборатории Научно-методического центра по молекулярной медицине на базе СПбГМУ им. И. П. Павлова, при непосредственном методическом содействии заместителя директора по научной работе НИИ микробиологии им. Л. Пастера, профессора, доктора медицинских наук Обратим внимание, что здесь и далее речь идет об анализе уровней экспрессии данного транскрипционного фактора с помощью методики иммуноблоттинга для выявления белка (Western blotting analysis). Как видно из табл. 1, уровни экспрессии STAT6 в мононуклеарах периферической крови больных БА существенно выше по сравнению с уровнем у практически здоровых лиц. Наиболее выраженное повышение наблюдается при АБА, что

4 70 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, 1 согласуется с данными литературы о повышенной активности IL-4 сигнализации при аллергической патологии, и в частности указанного выше транскрипционного фактора [13]. Уровни экспрессии STAT6 в мононуклеарах периферической крови больных БА в условиях действия IL-4 сохраняют прежнюю динамику: они существенно выше по сравнению с уровнем у практически здоровых лиц. При этом необходимо отметить, что в условиях инкубации с IL-4 отмечалось значимое снижение уровня экспрессии STAT6 только у больных АБА (p=0,002, t-критерий парных выборок Стьюдента). В контрольной группе и у больных НАБА существенной динамики этого показателя не выявлено. Установленный факт может свидетельствовать о расходовании неактивной формы этого транскрипционного фактора на формирование фосфорилированных STAT6-димеров в процессе активации сигнального пути в условиях действия IL-4 у больных АБА. Как хорошо известно, IL-4 имеет уникальное свойство определять дифференцировку Th0-лимфоцитов, имеющих рецепторы к данному цитокину, в Th2-лимфоциты, которые характеризуются способностью к продукции соответствующих цитокинов IL-4, IL-5, IL-9 и IL-13 [8]. Рассмотрим результаты анализа уровней экспрессии активной формы рstat6 в обследованных группах. Как видно из табл. 1, у больных преимущественно аллергической БА (АБА) и неаллергической БА (НАБА) выявлено значимое нарастание уровня экспрессии рstat6 (в 2,3 и в 2,1 раза соответственно) в мононуклеарах периферической крови по сравнению с контрольной группой, что косвенно может свидетельствовать об активности IL-4 сигнального пути у больных БА. При этом в условиях активации сигнального пути IL-4 отмечается существенное нарастание фосфорилированной формы (активной) транскрипционного фактора STAT6 во всех обследованных группах, которое наиболее выражено у больных АБА в сравнении с НАБА. В то же время установлено, что транскрипционный фактор GATA-3 может индуцировать развитие Th2 в отсутствие STAT6. Это свидетельствует о существовании параллельных (запасных) сигнальных путей, поскольку в условиях нарушения функционирования одного пути, реализация того или иного биологического эффекта или процесса может происходить за счет дублирующей сигнализации [2]. Для развития Th2-фенотипа необходим еще один транскрипционный фактор GATA-3; он действует не только посредством активации секреции соответствующих цитокинов в Th2-клетках (IL-4, IL-5 и IL-13) [14], но и через одновременное ингибирование Th1-специфичных транскрипционных факторов (таких как T-bet, NF-AT1, FOXP3 и т. д.) [15]. Нами проведено исследование экспрессии GATA-3 в мононуклеарах периферической крови больных аллергической и неаллергической БА, которое показало, что уровни экспрессии GATA-3 в мононуклеарах периферической крови больных АБА значимо выше по сравнению с уровнем у практически здоровых лиц (в 1,85 раза) и больных НАБА (в 1,76 раза). Это согласуется с данными литературы о повышенной экспрессии данного транскрипционного фактора при аллергической патологии [6]. Предполагается также, что повышенная экспрессия GATA-3 при аллергической бронхиальной астме лежит в основе повышения продукции Th2-цитокинов при этом заболевании [16]. При этом установлено, что GATA-3 экспрессируется в Т-лимфоцитах (а именно, в Th2-клетках), в то время как отсутствует в моноцитах, в которых, наоборот, экспрессированы два других представителя семейства GATA-белков: GATA-4 и GATA-6 [2]. Таким образом, повышенная экспрессия транскрипционного фактора GATA-3 в мононуклеарах периферической крови может являться важным фактором в патогенезе БА и, по-видимому, маркерным показателем атопии у больных АБА, а также в определении механизмов утяжеления данного заболевания. Обсуждая механизмы формирования нарушений Th2-сигнализации в рамках патогенеза БА, важно рассмотреть вопрос об изменениях, одновременно происходящих в альтернативной системе Th1-сигнализации, одними из ключевых компонентов которой являются транскрипционные факторы STAT4 и T- bet, поскольку установлено, что в отношении Th1 и Th2 дифференцировки существует перекрестная регуляция, которая заключается во взаимном угнетении ее компонентов при активации альтернативного пути дифференцировки [17]. Известно также, что STAT4 может напрямую вызывать трансактивацию IFN-γ цитокина. При анализе уровней STAT4 в табл. 1 выявлено выраженное снижение (в 2,4 раза) его уровня в мононуклеарах периферической крови у больных АБА по сравнению с контрольной группой (практически здоровых лиц) и группой больных НАБА (в 2 раза). Отметим, что у больных НАБА существенных различий по сравнению с контрольной группой не выявлено. Обсуждая снижение экспрессии транскрипционного фактора STAT4 у больных АБА, важно обратить внимание, что этот факт, вероятно, может отражать генетически детерминированное нарушение Th1/Th2-баланса при атопии, превалирование Th2-

5 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, 1 71 по-видимому, подтверждает концепцию существования генетически обусловленных биологических дефектов при атопии, определяющих превалирование Th2-иммунного ответа и персистенцию аллергического воспаления при АБА. В этой связи представляются интересными данные литературы, констатирующие снижение экспрессии этого транскрипционного фактора у больных БА [18] в клетках периферической крови. Êîíöåíòðàöèÿ Th1-/Th2-öèòîêèíîâ â ïëàçìå êðîâè áîëüíûõ ÁÀ (ïã/ìë) Òàáëèöà 2 Ïîêàçàòåëü ÀÁÀ * (n=18) ÍÀÁÀ * (n=20) Äîñòîâåðíîñòü ðàçëè èé ** Êîíöåíòðàöèÿ IL-4 â ïëàçìå 18,1±9,1 15,0±5,5 p>0,05 Êîíöåíòðàöèÿ IL-2 â ïëàçìå 6,75±3,4 33,27±11,7 p=0,041 Êîíöåíòðàöèÿ IL-5 â ïëàçìå 9,62±2,7 8,65±3,03 p>0,05 Êîíöåíòðàöèÿ IL-10 â ïëàçìå 6,14±2,54 11,61±4,02 p>0,05 Êîíöåíòðàöèÿ IL-12 â ïëàçìå 5,81±2,65 22,04±9,2 p=0,056 Êîíöåíòðàöèÿ IL-13 â ïëàçìå 1,47±0,71 2,7±0,8 p>0,05 Êîíöåíòðàöèÿ GM-CSF â ïëàçìå 17,24±6,78 78,91±23,1 p=0,047 Êîíöåíòðàöèÿ IFN- â ïëàçìå 12,3±5,14 58,45±21,7 p=0,05 Êîíöåíòðàöèÿ TNF- â ïëàçìå 1,77±1,24 21,07±7,13 p=0,015 Ïðèìå àíèå: * äëÿ âûáîðîê, ïîä èíÿþùèõñÿ íîðìàëüíîìó ðàñïðåäåëåíèþ, óêàçàíû ñðåäíåå è ñòàíäàðòíàÿ îøèáêà ñðåäíåãî (̱m) (ïàðàìåòðè åñêàÿ ñòàòèñòèêà); ** óðîâåíü çíà èìîñòè, îïðåäåëÿþùèé äîñòîâåðíîñòü ðàçëè èé â íåçàâèñèìûõ âûáîðêàõ (äëÿ ñðàâíåíèÿ ñðåäíèõ èñïîëüçîâàí t-êðèòåðèé Ñòüþäåíòà). цитокинов и существование аллергического воспаления. Представляется вполне закономерным выявленное нами снижение уровня экспрессии транскрипционного фактора STAT4 у больных АБА, что может указывать на нарушение механизмов сигнализации в альтернативном IL-12-сигнальном пути. При этом следует отметить, что цитокиновый спектр больных АБА и НАБА также существенно различается (табл. 2). Необходимо также подчеркнуть, что уровни цитокинов в плазме подвержены выраженным колебаниям и индивидуально варьируют у разных пациентов. Тем не менее, показательны различия в их концентрациях (пг/мл): у больных АБА преобладают Th2-цитокины, а у больных НАБА Th1-цитокины. Результаты оценки уровней экспрессии транскрипционного фактора T-bet в обследованных группах также представлены в табл. 1. Как видно из табл. 1, у больных АБА выявлено выраженное снижение (в 7,2 раза) уровня экспрессии транскрипционного фактора T-bet в мононуклеарах периферической крови по сравнению с контрольной группой (практически здоровых лиц) и группой больных НАБА (в 6,27 раза). В то же время у больных НА- БА существенных различий по сравнению с контрольной группой не выявлено. Анализируя выявленное снижение экспрессии транскрипционного фактора T-bet у больных АБА, необходимо подчеркнуть, что данный феномен, Заключение. Альтернативность выявленных у больных АБА и НАБА нарушений регуляции может рассматриваться в рамках концепции биологических дефектов, лежащих в основе патогенеза БА. Таким образом, можно предположить, что выявленные нами изменения уровней экспрессии транскрипционных факторов STAT6, STAT4, GATA3 и T-bet связаны с клинико-патогенетическими особенностями БА и, вероятно, отражают концепции генетической детерминированности биологических дефектов, а также комплексности нарушений регуляции сигнальных систем при этом заболевании. Полученные данные, характеризующие STATсигнализацию при БА, позволяют выдвинуть концепцию множественности и гетерогенности регуляторных нарушений на различных уровнях клеточной сигнализации (рецепторном, на уровне транскрипционных факторов, негативных регуляторов транскрипции генов), в основе которых лежат дефекты негативного контроля. Литература 1. Darnell J. E., Kerr I. M., Stark G. R. JAK-STAT pathways and transcriptional activation in response to IFNs and other extracellular signaling proteins // Science Vol. 64. Р

6 72 МЕДИЦИНСКИЙ АКАДЕМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2013 г., ТОМ 13, 1 2. Barnes P. J. Role of GATA-3 in allergic diseases // Curr. Mol. Med Vol. 8, 5. P Pernis A. B., Rothman P. B. JAK-STAT signaling in asthma // J. Clin. Invest Vol. 109, 10. P Shuai K., Liu B. Regulation of JAK-STAT signalling in the immune system // Nature Vol. 3. P Elias J. A., Chun Geun Lee, Tao Zheng et al. New insights into the pathogenesis of asthma // J. Clin. Invest Vol Р Arakawa S., Hatano Y., Katagiri K. Differential expression of mrna for Th1 and Th2 cytokine-associated transcription factors and suppressors of cytokine signalling in peripheral blood mononuclear cells of patients with atopic dermatitis // J. Clin. Exp. Immunol Vol P Caramori G., Groneberg D., Ito K. еt al. New drugs targeting Th2 lymphocytes in asthma // Journal of Occupational Medicine and Toxicology Vol. 3, Suppl. 1. P Barnes P. J. The cytokine network in asthma and chronic obstructive pulmonary disease // J. Clin. Invest Vol. 118, 11. P Szabo S. J., Kim S. T., Costa G. L. еt al. A novel transcription factor, T-bet, directs Th1 lineage commitment // Cell Vol P Минеев В. Н., Сорокина Л. Н., Нема М. А. Влияние IL4 на активность транскрипционного фактора STAT6 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология Т. 11, 2 3. С Минеев В. Н., Сорокина Л. Н., Нема М. А., Трофимов В. И. Экспрессия транскрипционного фактора GATA-3 в лимфоцитах периферической крови больных бронхиальной астмой // Медицинская иммунология Т. 12, 1 2. С Минеев В. Н., Сорокина Л. Н. Экспрессия транскрипционного фактора T-bet в мононуклеарах периферической крови при бронхиальной астме // Медицинская иммунология С Christodoulopoulos P., Cameron L., Nakamura Y. еt al. Th2 cytokine-associated transcription factors in atopic and nonatopic asthma: evidence for differential signal transducer and activator of transcription 6 expression // J. Allergy Clin. Immunol Vol. 107, 4. P Cornejo-Garcia J. A., Fernandez T. D., Torres M. J. еt al. Differential cytokine and transcription factor expression in patients with allergic reactions to drugs // Allergy Vol. 62, 12. P Mantel P.-Y., Kuipers H., Boyman O. еt al. GATA3-Driven Th2 Responses Inhibit TGF-b1-Induced FOXP3 Expression and the Formation of Regulatory T Cells // J. PLoS. Biology Vol. 5, Issue 12. P Taha R., Hamid Q., Cameron L., Olivenstein R. T-helper type-2 cytokine receptors and associated transcription factors GATA-3, c-maf, and signal transducer and activator of transcription factor-6 in induced sputum of atopic asthmatic patients. // Chest Vol P Wurster A. L., Tanaka T., Grusby M. J. The biology of Stat4 and STAT6 // Oncogene Vol. 19. P Ko F. W. S., Lun S. W. M., Wong C. K. еt al. Decreased T-bet expression and changes in chemokine levels in adults with asthma // J. Clin. Exp. Immunol Vol P Поступила в редакцию: г. Контакт: Трофимов Василий Иванович. Подписка на 2013 г. открыта Наш подписной индекс 57999

Множественная миелома (ММ) злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся

Множественная миелома (ММ) злокачественное лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся Обзоры 11 УДК 616-006.448-06:616.71 Поражение костей при множественной миеломе Б.И. Гельцер, Н.Н. Жилкова, Н.Д. Ануфриева, Е.А. Кочеткова Владивостокский государственный медицинский университет (690950

Подробнее

Ф.С. Флуер, А.В. Кудрявцева, В.Я. Прохоров, Л.К. Котосова, А.В. Лазарева, Е.Ю. Вертиева

Ф.С. Флуер, А.В. Кудрявцева, В.Я. Прохоров, Л.К. Котосова, А.В. Лазарева, Е.Ю. Вертиева Ф.С. Флуер, А.В. Кудрявцева, В.Я. Прохоров и др. 43 Коллектив авторов, 2008 Ф.С. Флуер, А.В. Кудрявцева, В.Я. Прохоров, Л.К. Котосова, А.В. Лазарева, Е.Ю. Вертиева ВЛИЯНИЕ ЭНТЕРОТОКСИНОВ STAPHYLOCOCCUS

Подробнее

А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, Н.Г. Крицкая

А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, Н.Г. Крицкая УДК: 618.14 006.6 074 037 ИММУНОГИСТОХИМИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ ПРОГНОЗА ПРИ РАКЕ ЭНДОМЕТРИЯ А.Л. Чернышова, Л.А. Коломиец, Н.В. Бочкарева, Н.Г. Крицкая НИИ онкологии СО РАМН, г. Томск 634050, г. Томск, пер.

Подробнее

Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах

Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах Изменение иммунитета при хирургических вмешательствах Р. М. Хаитов. Б. В. Пинегии Государственный Научный Центр - Институт иммунологии Минздрава России, (Директор академик РАМН P.M. Хаитов). Москва Immunity

Подробнее

Патология щитовидной железы как один из факторов развития мастопатий. Thyroid gland pathology as one of the factors of mastopathy development

Патология щитовидной железы как один из факторов развития мастопатий. Thyroid gland pathology as one of the factors of mastopathy development Патология щитовидной железы как один из факторов развития мастопатий Кравец Е.Б., Слонимская Е.М., Столярова В.А., Трынченкова Н.Н. Thyroid gland pathology as one of the factors of mastopathy development

Подробнее

СОВРЕМЕННАЯ ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ: ЧТО ЭТО ТАКОЕ И КАКОВЫ ЕЕ ПЕРСПЕКТИВЫ?

СОВРЕМЕННАЯ ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ: ЧТО ЭТО ТАКОЕ И КАКОВЫ ЕЕ ПЕРСПЕКТИВЫ? С.Л. Киселев, 2003 г. УДК 575.113:616-006 Институт биологии гена РАН, Москва СОВРЕМЕННАЯ ГЕННАЯ ТЕРАПИЯ: ЧТО ЭТО ТАКОЕ И КАКОВЫ ЕЕ ПЕРСПЕКТИВЫ? С.Л. Киселев В настоящий момент генная терапия уже вышла

Подробнее

За последние 15 лет смертность от сердечнососудистых

За последние 15 лет смертность от сердечнососудистых медицинский cовет 4 2013 ДИССЕРТАНТ Е.В. ИВАННИКОВА, И.В. КОНОНЕНКО, к.м.н., В.Ю. КАЛАШНИКОВ, д.м.н., О.М. СМИРНОВА, д.м.н., профессор, ФГБУ «Эндокринологический научный центр», Москва ФИБРОБЛАСТЫ И ФАКТОРЫ

Подробнее

ПОЛУЧЕНИЕ НЕЙРОНОВ ДЛЯ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ

ПОЛУЧЕНИЕ НЕЙРОНОВ ДЛЯ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ Вавиловский журнал генетики и селекции, 2014, Том 18, 4/3 1067 УДК.3:.01. 42: 02. 576.3:57.017.642:602.9 ПОЛУЧЕНИЕ НЕЙРОНОВ ДЛЯ КЛЕТОЧНОЙ ТЕРАПИИ 2014 г. А.Г. Мензоров Федеральное государственное бюджетное

Подробнее

GENE THERAPY FANTASY OR REALITY. é. é. îäçéêéçä êóòòëèòíëè ÓÒÛ appleòú ÂÌÌ È Ï ˈËÌÒÍËÈ ÛÌË ÂappleÒËÚÂÚ O. O. FAVOROVA

GENE THERAPY FANTASY OR REALITY. é. é. îäçéêéçä êóòòëèòíëè ÓÒÛ appleòú ÂÌÌ È Ï ˈËÌÒÍËÈ ÛÌË ÂappleÒËÚÂÚ O. O. FAVOROVA î ÓappleÓ é.é., 1997 GENE THERAPY FANTASY OR REALITY O. O. FAVOROVA The paper deals with gene therapy which is crucially new approach for treatment of hereditary, cancer and infectious diseases. The incorporation

Подробнее

Иммунокомпетентные клетки реагируют на протекающие

Иммунокомпетентные клетки реагируют на протекающие Изменение фенотипа лимфоцитов при неиммунодефицитных патологиях Пичугина Л.В. ЗАО БиоХимМак Иммунокомпетентные клетки реагируют на протекающие в организме процессы (воспаление, колебания гормонального

Подробнее

И.С. Фрейдлин ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ ДЕФЕКТЫ

И.С. Фрейдлин ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ ДЕФЕКТЫ И.С. Фрейдлин ИММУННАЯ СИСТЕМА И ЕЕ ДЕФЕКТЫ НТФФ Полисан Санкт-Петербург 1998 3 РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ МЕДИЦИНЫ И.С. Фрейдлин ИММУННАЯ

Подробнее

Инфекционный процесс как «диалог» между хозяином и паразитом

Инфекционный процесс как «диалог» между хозяином и паразитом 301 УДК 616.9-092 Инфекционный процесс как «диалог» между хозяином и паразитом С.В. Сидоренко Госдарственный научный центр по антибиотикам, Москва, Россия Infectious Process as a «Dialog» Between Host

Подробнее

Аутоиммунный гепатит с аномально высоким уровнем сывороточного альфа-фетопротеина

Аутоиммунный гепатит с аномально высоким уровнем сывороточного альфа-фетопротеина 1, 2010 Обмен опытом УДК [616.36-002-092:612.017.1]-06:616.153.96 Аутоиммунный гепатит с аномально высоким уровнем сывороточного альфа-фетопротеина (Клиническое наблюдение) А.О. Буеверов, Е.С. Долмагамбетова

Подробнее

Е.В. Семенова 1, С.В. Бельмер 1, Е.Г. Казанец 2, Н.А. Карамян 2, Л.М. Карпина 3, Н.С. Сметанина 3

Е.В. Семенова 1, С.В. Бельмер 1, Е.Г. Казанец 2, Н.А. Карамян 2, Л.М. Карпина 3, Н.С. Сметанина 3 Е.В. Семенова 1, С.В. Бельмер 1, Е.Г. Казанец 2, Н.А. Карамян 2, Л.М. Карпина 3, Н.С. Сметанина 3 1 Российский национальный исследовательский медицинский университет им. Н.И. Пирогова, Москва 2 Федеральный

Подробнее

«Парадокс ожирения» - еще один взгляд на проблему сердечнососудистых

«Парадокс ожирения» - еще один взгляд на проблему сердечнососудистых «Парадокс ожирения» - еще один взгляд на проблему сердечнососудистых заболеваний О.В. Шпагина, И.З. Бондаренко C древних времен ожирение сопутствует жизни человека, и отношение к нему неоднозначное. Если

Подробнее

ИНЖЕНЕРНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ С КОНСТРУКТИВНОЙ ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ENGINEERING ACTIVITY FROM THE CONSTRUCTIVE VIEWPOINT

ИНЖЕНЕРНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ С КОНСТРУКТИВНОЙ ТОЧКИ ЗРЕНИЯ ENGINEERING ACTIVITY FROM THE CONSTRUCTIVE VIEWPOINT 13 УДК 51.74 ИНЖЕНЕРНАЯ ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ С КОНСТРУКТИВНОЙ ТОЧКИ ЗРЕНИЯ Владимир Алексеевич Кутергин, доктор технических наук, профессор, Институт прикладной механики Уральского отделения Российской Академии

Подробнее

Генитальный герпес: современные проблемы и пути их решения

Генитальный герпес: современные проблемы и пути их решения 4 УДК 618.1-022:578.825.11 Генитальный герпес: современные проблемы и пути их решения В.А. Аковбян 1, С.А. Масюкова 2, Е.В. Владимирова 2, А.Б. Зудин 3, С.Б. Покровская 4 1 НИИ эпидемиологии и микробиологии

Подробнее

число больных с множественными факторами риска ССЗ, а также перенесших ССЗ, неуклонно растет. По данным ВОЗ, к 2020 г.

число больных с множественными факторами риска ССЗ, а также перенесших ССЗ, неуклонно растет. По данным ВОЗ, к 2020 г. ВОЗМОЖНОСТИ БЛОКАДЫ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИН-АЛЬДОСТЕРОНОВОЙ СИСТЕМЫ У ПАЦИЕНТОВ ВЫСОКОГО СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА О.А. Кисляк Кафедра госпитальной терапии РГМУ, Москва В последние годы категория пациентов

Подробнее

БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОЛОЗИВА В ЖИВОТНОВОДСТВЕ И МЕДИЦИНЕ I. ФИЗИОЛОГО-БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (обзор)

БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОЛОЗИВА В ЖИВОТНОВОДСТВЕ И МЕДИЦИНЕ I. ФИЗИОЛОГО-БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (обзор) БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА И ИСПОЛЬЗОВАНИЕ МОЛОЗИВА В ЖИВОТНОВОДСТВЕ И МЕДИЦИНЕ I. ФИЗИОЛОГО-БИОХИМИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ (обзор) Овчаренко Э.В., Иванов А.А. Калужский филиал РГАУ-МСХА им. КА. Тимирязева, Калуга,

Подробнее

КОРРЕКТИРОВКА ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ПРОГРАММ КАК ОДИН ИЗ СПОСОБОВ ПОВЫШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ

КОРРЕКТИРОВКА ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ПРОГРАММ КАК ОДИН ИЗ СПОСОБОВ ПОВЫШЕНИЯ КАЧЕСТВА ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ Н. Ю. Гарифуллина, к.э.н., старший научный сотрудник Петрозаводского государственного университета Ключевые слова: качество профессионального образования, образовательная программа, компетенции, работодатели.

Подробнее

Преимущества замены традиционных нейролептиков на оланзапин при терапии больных шизофренией

Преимущества замены традиционных нейролептиков на оланзапин при терапии больных шизофренией Том 07/N 5/2005 ИССЛЕДОВАТЕЛЬ ПРАКТИКЕ Преимущества замены традиционных нейролептиков на оланзапин при терапии больных шизофренией В.И.Бородин, Р.В.Ахапкин Преимущества замены традиционных нейролептиков

Подробнее

ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЯ ТРЕВОЖНОСТИ С ПОЛИМОРФНЫМИ ВАРИАНТАМИ ГЕНА СЕРОТОНИНОВОГО ТРАНСПОРТЕРА У РУССКИХ И ТУВИНЦЕВ

ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЯ ТРЕВОЖНОСТИ С ПОЛИМОРФНЫМИ ВАРИАНТАМИ ГЕНА СЕРОТОНИНОВОГО ТРАНСПОРТЕРА У РУССКИХ И ТУВИНЦЕВ 268 Вавиловский журнал генетики и селекции, 204, Том 8, 4/3 УДК 59.9:59.923 ВЗАИМОСВЯЗЬ УРОВНЯ ТРЕВОЖНОСТИ С ПОЛИМОРФНЫМИ ВАРИАНТАМИ ГЕНА СЕРОТОНИНОВОГО ТРАНСПОРТЕРА У РУССКИХ И ТУВИНЦЕВ 204 г. А.Н. Савостьянов,

Подробнее

ПРОСТРАНСТВЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГЕНОМА МЛЕКОПИТАЮЩИХ

ПРОСТРАНСТВЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГЕНОМА МЛЕКОПИТАЮЩИХ Вавиловский журнал генетики и селекции, 2014, Том 18, 1 61 УДК 576.315:576.316 ПРОСТРАНСТВЕННАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ГЕНОМА МЛЕКОПИТАЮЩИХ 2014 г. Н.Б. Рубцов Федеральное государственное бюджетное учреждение науки

Подробнее

Проблема контекстуализации образовательных результатов : школы, социальный состав учащихся. и уровень депривации территорий

Проблема контекстуализации образовательных результатов : школы, социальный состав учащихся. и уровень депривации территорий Проблема контекстуализации образовательных результатов : школы, социальный состав учащихся и уровень депривации территорий Г. А. Ястребов, А. Р. Бессуднов, М. А. Пинская, С. Г. Косарецкий Статья поступила

Подробнее

ГРУППОВОЙ СТРЕСС: ДИНАМИКА КОРРЕЛЯЦИЙ ПРИ АДАПТАЦИИ И ОРГАНИЗАЦИЯ СИСТЕМ ЭКОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ

ГРУППОВОЙ СТРЕСС: ДИНАМИКА КОРРЕЛЯЦИЙ ПРИ АДАПТАЦИИ И ОРГАНИЗАЦИЯ СИСТЕМ ЭКОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ РОССИЙCКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ Вычислительный центр в г.красноярске УДК 577.3 А.Н. Горбань, Е.В.Смирнова, Е.П. Чеусова ГРУППОВОЙ СТРЕСС: ДИНАМИКА КОРРЕЛЯЦИЙ ПРИ АДАПТАЦИИ И ОРГАНИЗАЦИЯ СИСТЕМ

Подробнее

Моделирование влияния инвестиций в основной капитал на материальные затраты в отраслях промышленности США в 1958 2005 гг. 1

Моделирование влияния инвестиций в основной капитал на материальные затраты в отраслях промышленности США в 1958 2005 гг. 1 102 ЭКОНОМИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ ВШЭ 1 Моделирование влияния инвестиций в основной капитал на материальные затраты в отраслях промышленности США в 1958 2005 гг. 1 Краснопеева Н.А., Назруллаева Е.Ю. Ведут ли инвестиции

Подробнее

Субъект представления как внутреннее условие процесса представления, детерминирующее способ его организации, структуру представления и ее особенности

Субъект представления как внутреннее условие процесса представления, детерминирующее способ его организации, структуру представления и ее особенности Научный диалог. 2012 Выпуск 11: ПСИХОЛОГИЯ УДК 159.955+37.025.2 Субъект представления как внутреннее условие процесса представления, детерминирующее способ его организации, структуру представления и ее

Подробнее

TRANSFER AND TRANSDUCTION OF HORMONAL SIGNALS INTO DIFFERENT COMPARTMENTS OF THE CELL. Ç. à. äìãàçëäàâ V. I. KULINSKY

TRANSFER AND TRANSDUCTION OF HORMONAL SIGNALS INTO DIFFERENT COMPARTMENTS OF THE CELL. Ç. à. äìãàçëäàâ V. I. KULINSKY äûîëìòíëè Ç.à., 1997 TANSFE AND TANSDUCTION OF HOMONAL SINALS INTO DIFFEENT COMPATMENTS OF THE CELL V. I. KULINSKY Control of cell functions by the intercellular regulators hormones requires the obligatory

Подробнее

СТРАТЕГИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РАЗВИТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИ В НА ПЕРИОД ДО 2025 ГОДА

СТРАТЕГИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ РАЗВИТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИ В НА ПЕРИОД ДО 2025 ГОДА СТРАТЕГИЯ РАЗВИТИЯ МЕДИЦИНСКОЙ НАУКИ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ НА ПЕРИОД ДО 2025 ГОДА 2 Оглавление Раздел I. Медицинская наука в мире и в Российской Федерации. Цели и задачи Стратегии развития медицинской

Подробнее