Традиционные методы лечения миелофиброза: клинические ориентиры для начала терапии С.В. Грицаев

Размер: px
Начинать показ со страницы:

Download "Традиционные методы лечения миелофиброза: клинические ориентиры для начала терапии С.В. Грицаев"

Транскрипт

1 Традиционные методы лечения миелофиброза: клинические ориентиры для начала терапии С.В. Грицаев ФГБУ РосНИИГТ ФМБА Санкт-Петербург 29 марта 2013 г.

2 Разделы доклада Прогнозирование Цель терапии Выбор терапии Эффективность отдельных видов терапии

3 ПМФ и прогностические шкалы Показатель IPSS DIPSS DIPSS+ Возраст >65 лет Конституциональные симптомы Гемоглобин <100г/л Лейкоциты >25х10 9 /л Бласты в ПК 1% Тромбоциты <100х10 9 /л 1 Потребность в трансфузиях эритроцитов 1 Неблагоприятный кариотип 1

4 Стратификация больных ПМФ в Mayo Clinic Рис. ОВ и шкала DIPSS+ Рис. ОВ и шкала DIPSS Данные 1000 б-ых ПМФ, наблюдавшихся с по DIPSS+ лучше стратифицирует б-ых ПМФ, чем шкалы IPSS и DIPSS 5-л. риск трансформации в ОМЛ: 6% у б-ых низкого и 21% у б-ых высокого риска Tefferi A. Mayo Clin Proc 2012;87:25

5 ПМФ и моносомный кариотип Неблагоприятные варианты кариотипа 3 аберрации (комплексный) +8-7/7qi(17q) -5/5q- 12pinv(3) 11q23 Группа очень высокого риска Моносомный кариотип, inv(3), i(17q) или 2 любых признака - бластемия > 9% - лейкоцитоз 40х10 9 /л - Делеция комплексный del(5q) кариотип, - редкая одиночная находка у б-ых или двойная МФ (0,8%) аберрация: +8, -7/7q-, -5/5q-, inv(3), i(17p), 12p-, 11q23 преимущественно в составе комплексного кариотипа Gangat N. J Clin Oncol 2010;29:392 Vaidya R. Blood 2011;117:5612 Tefferi A. Blood 2011;118:4595 Takahashi K. Leuk Res 2013; pre-pub

6 Хелаторная терапия и выживаемость больных ПМФ Leitch H. Hematol Oncol 2010;28:40

7 ПМФ и трансфузии эритроцитов р<0,001 Рис. ОВ и зависимость от трансфузий Рис. ОВ и зависимость от трансфузий Тяжелая анемия маркер более агрессивного биологического варианта ПМФ Шкала DIPSS: концентрация гемоглобина <100 г/л 2 балла Tefferi А. Am J Hematol 2009;84:265 Chiara E. Haematologica 2011;96:167 Pardanani A. Haematologica 2011;96:8

8 Выбор терапии больных первичным миелофиброзом Новые препараты клинические исследования МАК АллоТГСК аллогенная ТГСК с миелоаблативным режимом кондиционирования РИК АллоТГСК аллогенная ТГСК с режимом кондиционирования редуцированной интенсивности Komrokji R. Cancer Control 2012;19:4

9 Цель терапии больных ПМФ Диагностика миелофиброза - первичный - вторичный: постип, посттэ Вариант прогноза (DIPSS, DIIPS+) Коморбидность Цель терапии Вероятность ответа

10 Эпидемиология миелофиброза 0,14-1,46 / населения / год В США больных МФ Ме возраста при диагностике 31% 67 лет 4% 5% 4% 13% Ме выживаемости 3,5-5,5 лет Вариабельность 11% выживаемости (нередко до 20 лет) 18% Ассоциация возраста 13% (>60 лет) и мутации JAKV617F с тромботическими событиями Прогрессия в ОМЛ Прогрессия ПМФ Тромбоз Инфекции Кровотечение Портальная гипертензия Вторичные опухоли Другие Komrokji R. Cancer Control 2012;19:4 Gupta V. Am J Blood Res 2012;2:170

11 Обычная терапия и новые препараты для лечения больных, не являющихся кандидатами на АллоТГСК ЭСП эритропоэзстимулирующие препараты Иммуномодуляторы талидомид, леналидомид и памолидомид Komrokji R. Cancer Control 2012;19:4

12 Показания для специальной терапии Анемия и анемия, зависимая от трансфузий Спленомегалия Очаги экстрамедуллярного (вне печени и селезенки) кроветворения Лейкоцитоз Тромбоцитопения Симптомы портальной и/или легочной гипертензии Оссалгии Конституциональные симптомы и зуд Риск прогрессии с трансформацией в бластный криз Barosi G. Expert Opin Pharmacother 2011;12:1597

13 Клинико-гематологические показатели б-ых ПМФ в Mayo Clinic Диагностика В течение 1 года После 1 года Tefferi A. Mayo Clin Proc 2012;87:25

14 Лечение отдельных клинико-гематологических проявлений ПМФ Qureshi M. J Clin Pathol 2012;65:1124

15 Первичный миелофиброз, 2013 год Низкий и промежуточный-1 риск watch & wait Появление симптомов начало терапии Терапия первой линии анемии: - талидомид + преднизолон - андрогены (даназол): обследование мужчин на рак предстательной железы и мониторинг печеночных тестов - леналидомид при делеции del(5q) или неэффективности др. препаратов Терапия первой линии симптоматической спленомегалии: - гидроксимочевина в начальной дозе 500 мг 3 раза в день Tefferi A. Am J Hematol 2013;88:142

16 Анемия и миелофиброз Трансфузии донорских эритроцитов - клинические проявления анемии - хелаторная терапия не рекомендуется (гиперферритинемия не ассоциирована с выживаемостью) Эритропоэстимулирующие препараты - вероятность ответа при умеренной анемии - рэпо или дарбэпоэтин - отмена при отсутствии ответа ч/з 3-4 мес Даназол при зависимости от переливаний эритроцитов Reilly J. BJH 2012;158:453

17 ПМФ и эритропоэзстимулирующие препараты Показатель ээпо в сыворотке, Ед/л Эритропоэтин Б-ые с ответом/ Общее кол-во <125 26/39 0, /12 Концентрация Нв, г/л >85 22/33 0, /18 Потребность в трансфузиях Нет 11/12 0,003 Да 17/39 Ответ у 28/51 б-ых (55%) - 16 ПР (31%) - 12 ЧР (24%) Ме ответа 12 мес. р Дарбэпоэтин-а 150 мкг п/к 1 раз в неделю 300 мкг п/к 1 раз в неделю - при отсутствии ПО ч/з 4 недели - ЧО ч/з 8 недель Ме наблюдений 12 мес. Ответ у 8/20 б-ых (40%) - 6 ПО - 2 ЧО Одновариантный анализ: возраст 75±9 (ответ) vs 60±12 (без ответа); p=0,006 Cervantes F. BJH 2004;127:399 Cervantes F. BJH 2006;134:184

18 Анемия больных ПМФ и даназол Даназол 600 мг/день/6 мес. 800 мг/день/6 мес. если вес >80 кг Ответ 400 мг/день с титрованием дозы Нет ответа отмена 30 б-ых Ме возраста 64 года (25-84) Ме времени наблюдения 20,5 мес. Ответ у 11/30 б-ых (37%): - 8 (27%) ПО - 3 (10%) ЧО 4/11 б-ых с ответом получали сопутствующую терапию (гидреа и/или анагрелид) Ме времени до ответа 5 мес. (1-9) Cervantes F. BJH 2005;129:771

19 Руководство по диагностике и лечению больных миелофиброзом Гидроксимочевина препарат выбора первой линии терапии пролиферативного синдрома Reilly J. BJH 2012;158:453

20 Гидроксимочевина и миелофиброз Ответ Боли в костях 100% Конституциональные 82% симптомы Лейкоцитоз 81% Тромбоцитоз 71% Зуд 50% Спленомегалия 45% Гематологическая токсичность Усиление анемии 35% Панцитопения 10% Дополнительные препараты рэпо 42,5% Даназол 22,5% Негематологическая токсичность Язвы слизистой рта и кожи ног 12,5% Дискомфорт в ЖКТ 2,5% Martinez-Trillos A. Ann Hematol 2010;89:1233

21 Эффективность гидроксимочевины (IWG-MRT) Клиническое улучшение 40% - нет пальпируемой спленомегалии - редукция размеров селезенки на 50% - повышение гемоглобина на >20 г/л Me длительности ответа 13,2 мес. (3-126,2) Martinez-Trillos A. Ann Hematol 2010;89:1233

22 Гидроксимочевина и редукция фиброза 14 б-ых ИП 15 б-ых ЭТ 9 б-ых ПМФ Гидроксимочевина: 500 мг х раза/день Коррекция дозы по показателям ПК Цель: тромбоциты <400х10⁹/л без лейкопении и анемии Ме терапии 18 мес. Редукция фиброза КМ - результат подавления тромбопоэза гидроксимочевиной Фиброз, ст. Истинная полицитемия Эссенциальная тромбоцитемия Первичный миелофиброз Lofvenberg E. Eur J Haematol 1990;44:33

23 Резистентность и непереносимость гидроксимочевины Нет уменьшения размеров массивной или прогрессирующей сплено- и/или гепатомегалии Нет полного разрешения симптомов сплено- и/или гепатомегалии при дозе 2 г/день/ 3 мес. Неконтролируемая миелопролиферация при дозе 2 г/день/ 3 мес. АЧН <1,0х10 9 /л и/или тромбоциты <50х10 9 /л на наименьшей дозе, обеспечивающей полный или большой клинико-гематологический ответ Язвенное поражение кожи конечностей или другие неприемлемые проявления негематологической токсичности Barosi G. BJH 2009;148:948

24 Интерферон-а, первичный и вторичный миелофиброз Автор, год n Ответ % Редукция Отмена ИФН селезенки, % % Hasselbach NA a2b Barosi a2b Gilbert NA a2b Tefferi a2 Radon NA a2 Jabbour NA 26 Peg-a2b Ianotto Peg-a2a Silver NA a2b/peg-a2a Всего (Ме) 18 (Ме) Hasselbalch H. Expert Rev Hematol 2011;4:637

25 До Миелофиброз Изменения мегак-ов мегов После Улучшение морфологии Улучшение морфологии ПМФ и интерферон 17 б-ых Без предшествующей терапии Без зависимости от трансфузий Ме возраста 57 (36-71) лет 11 б-ых низкого и 6 промежут.1 риска ИНФ-2b 0,5-1х10 6 Ед п/к 3 раза/нед. Увеличение до 2-3х10 6 Ед/3 раза/нед. ПегИФН-2а мкг/нед. Ответ. 2 ПР. 7 ЧР. 1 улучшение. 4 стабилизация. 3 прогрессия. Ретикулиновый фиброз Минимальный фиброз Коллагеновый фиброз Нет фиброза Назначение малых доз ИНФ в «ранний» период ПМФ приводит к обратному развитию изменений в КМ, регрессии спленомегалии и стабилизации заболевания на фоне приемлемой токсичности Улучшение КМ кроветворения коррелирует с регрессией спленомегалии Silver R. Blood 2011;117:6669

26 ПЭГ-интерферон-а-2b и миелофиброз Показатель Больные (n) всего 3-4 ст. Экстрамедуллярная токсичность Слабость 31 9 Анорексия / потеря веса 2 2 Костно-мышечные симптомы 24 5 Гриппоподобный синдром 21 0 Диаррея 15 1 Тошнота / рвота 13 2 Инсомния 10 0 Поражения кожи 8 2 Депрессия 7 2 Тревога 4 1 Миелосупрессия Анемия 16 2 Тромбоцитопения 7 6 Нейтропения 5 4 Jabbour E. Cancer 2007;110: б-ых Ph - ХМПЗ ПЭГ-ИНФ-a-2b п/к 3-2 мкг/кг/нед Полный ответ у 1 из 11 б-ых ПМФ Токсичность ПЭГ-ИНФ-a-2b снижает длительность терапии

27 Интерферон-а и миелофиброз Отсутствие массивной спленомегалии (<10 см) ИФН-а2 Отсутствие следует тяжелой назначать лейкопении на очень или ранних тромбоцитопении стадиях Фиброз КМ низкой степени (1-2 ст). До Низкие прогрессии дозы в продвинутые стадии с фиброзом КМ, массивной миелоидной Длительная метаплазией терапия (>12 и мес.) неэффективностью КМ кроветворения Исключить стандартные Малые дозы дозы ИНФ-а ИФН-а2b на начальном и ИФН-a2a этапе из-за плохой переносимости - редукция миелопролиферации Доза - уменьшение ИНФ-а: 1,5х10 размеров 6 МЕ/3 селезенки раза/нед. с повышением до 15х10 6 МЕ/нед. (по - переносимости) повышение концентрации гемоглобина Из - замедление пегилированных прогрессии форм рекомендован ИНФ-а2а Nguyen H. Hematology 2012;567 Reilly J. BJH 2012;158:453 Hasselbalch H. Expert Rev Hematol 2011;4:637

28 Как я лечу спленомегалию 1. Миелосурессивная терапия 2. Интерферон 3. Иммуномодуляторы 4. Спленэктомия 5. Рентгенотерапия 6. Ингибиторы JAK2 1. Медикаментозное лечение - гидроксимочевина - иммуномодуляторы - интерферон-а - кладрибин - ингибиторы JAK2 2. Хирургическое лечение 3. Рентгенотерапия Cervantes F. Blood Cancer J 2011;1:e37 Reilly J. BJH 2012;158:453

29 Показания к спленэктомии при миелофиброзе Руководство по диагностике и лечению больных миелофиброзом Симптомы, обусловленные спленомегалией 49,0-67,7% - боли Симптоматическая спленомегалия резистентная к препаратам - чувство распирания, тяжести Анемия резистентная к терапии - инфаркты селезенки Анемия и зависимость от переливаний 25,0-51,3% Глубокая тромбоцитопения 11,0 -, 41,9% Симптоматическая портальная гипертензия (напр., асцит, кровотечения из варикозных вен Портальная гипертензия 15,0% Тяжелый катаболический синдром, включая кахексию Время от диагностики до операции 26,3 мес. (0-389) Barbugola G. Min Churur 2010; 65:619 Mesa R. Cancer 2006;107:361 Reilly J. BJH 2012;158:453

30 Эффекты спленэктомии Качество жизни До, % 7 (наилучшее) 0,0 6 4,8 5 4,8 4 19,0 3 47,6 2 9,5 1 (наихудшее) 14,3 После, % 9,5 19,0 42,9 14,3 0,0 4,8 9,5 Улучшение - анемии 50,0% - портальной гипертензии 40,4% - тромбоцитопении тяжелой ст. 30,3% G. Barbugola Min Churur 2010; 65:619 Mesa R. Cancer 2006;107:361

31 Спленэктомия и тромбогеморрагические осложнения Тромбоцитоз нет секвестрации тромбоцитов в селезенке Тромбозы (%) Геморрагии (%) Всего 9,9 14,0 Фатальные 0,6 2,2 Локализация - портальные вены 67,8 NA - желудочно-кишечные 16,1 13,6 - п/операционная рана NA 88,6 - другие 16,1 0 Тромбоциты, 10 9 /л (Ме) 281 (19-925) 161 (19-925) Тромбоцитаферез 3,2 4,5 Медикаментозное снижение 16,1 20,5 Mesa R. Cancer 2006;107:361

32 Спленэктомия и трансформация в ОМЛ 26,4% vs 11,9%; р<0,001 Рис. Спленэктомия и трансформация в ОМЛ Barosi G. Blood 1998;91:3630

33 Спленэктомия и трансформация в ОМЛ Спленэктомия способствует пролиферации клеток патологического миелоидного клона Barosi G. Blood 1998;91:3630 Трансформация в ОМЛ после спленэктомии естественное течение ПМФ Tefferi A. Blood 2011;117:3494 Выполнение спленэктомии на ранних стадиях G. Barbugola Min Churur 2010; 65:619

34 Медикаментозное лечение спленомегалии Первая линия Гидреа Внутрь мг/д 40-50% Миелосупрссия Изъязвления кожи Бусульфан Внутрь 2-4 мг/д Разная Миелосупрессия Лейкоз Мелфалан Внутрь 2,5 мг 3 р/нед 67% Миелосупрессия Лейкоз Интерферон-2а П/к 0,5-1,0х10 6 ЕД 3 раза/нед Талидомид ± преднизолон Леналидомид ± преднизолон 75% - небольшая меньше - большая Миелосупрессия Депрессия Внутрь 50 мг/день 19% Нейропатия, седатация миелопролиферация Внутрь 5-10 мг/день 33% Миелосупрессия Сыпь, диарея Вторая линия Кладрибин В/в 5 мг/м 2 /день 56% Миелосупрессия х 5 дн/мес Даунорубицин В/в 60 мг/м дни НД Миелосупрессия Кардиотоксичность 5-азацитидин П/к 75 мг/м дн/мес 21% Миелосупрессия Желудочно-кишечные Децитабин П/к 20 мг/м дн/мес НД Миелосупрессия Mesa R. Blood 2009;113:5394

35 Выживаемость больных ПМФ p<0,0001 р=0,02 Рис. Выживаемость б-ых ПМФ за и гг. Рис. Выживаемость б-ых низкого IPSS риска Причины 1. Префибротическая фаза 2. Ранняя диагностика 3. Улучшение терапии р=0,11 Cervantes F. J Clin Oncol 2012;30:2981 Рис. Выживаемость б-ых высокого IPSS риска

36 Заключение Гетерогенная группа - первичный и вторичный миелофиброз - DIPSS варианты Выбор тактики и интенсивности лечения - прогноз - возраст - общий статус/коморбидность Терапия - паллиативная (коррекция анемии, размеров селезенки, конституциональных симптомов) - улучшение выживаемости без прогрессии (?) - улучшение общей выживаемости (?)