В. В. Ветров, В. А. Воинов, Д. О. Иванов НЕОСЛОЖНЕННАЯ ПРЕЭКЛАМПСИЯ

Размер: px
Начинать показ со страницы:

Download "В. В. Ветров, В. А. Воинов, Д. О. Иванов НЕОСЛОЖНЕННАЯ ПРЕЭКЛАМПСИЯ"

Транскрипт

1 Институт перинатологии и педиатрии ФГБУ «ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова» Минздравсоцразвития России В. В. Ветров, В. А. Воинов, Д. О. Иванов НЕОСЛОЖНЕННАЯ ПРЕЭКЛАМПСИЯ Санкт-Петербург, 2012

2 УДК ББК В39 В39 Ветров В.В. Неосложненная преэклампсия / В. В. Ветров, В. А. Воинов, Д. О. Иванов СПб.: Информ-Навигатор, с. ISBN Монография посвящена важнейшей проблеме современного акушерства преэклампсии. Представлены этиология, патогенез, клиника, лечение и профилактика этого грозного осложнения с позиции синдрома эндотоксикоза в системе мать плацента плод. Книга предназначена для врачей родовспомогательных учреждений, для трансфузиологов и врачей других специальностей. Контактная информация: Иванов Дмитрий Олегович, доктор медицинских наук, директор Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова» Минздравсоцразвития России , Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д УДК ББК ISBN Ветров В. В., Воинов В. А., Иванов Д. О., 2012 ООО «Информ-Навигатор», 2012

3 Авторы Ветров Владимир Васильевич Воинов Валерий Александрович Иванов Дмитрий Олегович Доктор медицинских наук, с. н. с. Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова». Автор более 260 научных работ, нескольких монографий, посвященных преэклампсии, применению методов эфферентной терапии и аутодонорства в акушерстве и гинекологии. Лауреат премии Правительства РФ, доктор медицинских наук, профессор, зав. отд. эфферентной терапии клиники пульмонологии СПбГМУ им. акад. И. П. Павлова. Автор более 300 научных работ и 22 патентов и изобретений, изучал проблемы эндотоксикоза и полиорганной недостаточности, в том числе и в акушерской практике. Принимал участие в разработке отечественной аппаратуры и методов мембранного плазмафереза. Доктор медицинских наук, директор Института перинатологии и педиатрии ФГБУ «ФЦСКЭ им. В. А. Алмазова». 3

if ($this->show_pages_images && $page_num < DocShare_Docs::PAGES_IMAGES_LIMIT) { if (! $this->doc['images_node_id']) { continue; } // $snip = Library::get_smart_snippet($text, DocShare_Docs::CHARS_LIMIT_PAGE_IMAGE_TITLE); $snips = Library::get_text_chunks($text, 4); ?>

4 Содержание Предисловие... 7 Глава 1. Этиология преэклампсии Глава 2. Патогенез преэклампсии Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии Глава 4. Эфферентная терапия в лечении беременных и родильниц с неосложненной преэклампсией Опасности при медикаментозной терапии больных с преэклампсией на современном этапе Принципы эфферентной терапии при преэклампсии Клинические результаты применения эфферентной терапии при неосложненной преэклампсии Влияние эфферентной терапии у беременных с неосложненной преэклампсией на состояние новорожденных детей Глава 5. Эфферентная терапия в профилактике преэклампсии Заключение Список литературы

5 Список сокращений АД АЛТ АО АОА АОС АП АФА АФК АФС БАВ ВУИ ГС ДВС ЖДА ЗВУР ИЛ КИК КС КТГ ЛИИ МНиСММ МСМ НСТ ОП ОПечН артериальное давление аланинаминотрансфераза антиоксиданты антиоксидазная активность антиоксидантная система аутоплазма антифосфолипидные антитела активные формы кислорода антифосфолипидный синдром биологически активные вещества внутриутробное инфицирование гемосорбция диссеминированное внутрисосудистое свертывание железодефицитная анемия задержка внутриутробного развития интерлейкин концентрационный индекс креатинина кесарево сечение кардиотокография лейкоцитарный индекс интоксикации молекулы низкой и средней молекулярной массы молекулы средней массы нитросиний тетразолий олигопептиды острая печеночная недостаточность 5

6 Неосложненная преэклампсия ОПН ОРДС ОРВИ ОЦК ОЦП ПА ПОЛ ПОНРП СЕД СЗП СПОД СПОН ССВО СЭИ УФОК ЦИК ЦНС ЭИ ЭК ЭКО ЭМ ЭС ЭТ ЭТС острая почечная недостаточность острый респираторный дистресс-синдром острая респираторная вирусная инфекция объем циркулирующей крови объем циркулирующей плазмы плазмаферез перекисное окисление липидов преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты системы естественной детоксикации свежезамороженная плазма синдром полиорганной дисфункции синдром полиорганной недостаточности синдром системного воспалительного ответа синдром эндогенной интоксикации ультрафиолетовое облучение аутокрови циркулирующие иммунные комплексы центральная нервная система эндогенная интоксикация экстракорпоральный контур экстракорпоральное оплодотворение эритроцитарная масса энтеросорбция эфферентная терапия эндогенные токсичные субстанции 6

7 Предисловие Согласно приказам Минздравсоцразвития России 267 от 10 апреля 2006 г. и 786н от 29 декабря 2008 г. методы детоксикационной, или эфферентной, терапии (ЭТ; с латинского efferens выношу) в виде плазмафереза (ПА), гемосорбции (ГС) и ультрафиолетового облучения крови (УФОК) отнесены к высокотехнологичной медицинской помощи и должны применяться при лечении беременных и родильниц с преэклампсией. Эти приказы основываются на данных исследований отечественных и зарубежных ученых о лечебной эффективности вышеуказанных детоксикационных методов при данном осложнении, всегда сопровождающемся эндотоксикозом [Грязнова И. М. и др., 1981; Ветров В. В. и др., 1992; Дюгеев А. Н. и др., 1996; Кулаков В. Н. и др., 1998; Серов В. Н. и др., 2003, 2011; Ковалев В. В. и др., 2008; Shah A. K. et al., 2000; Förster J. G. et al., 2002]. Однако внедрение в практику методов ЭТ в нашей стране идет с большим трудом, а рекомендации по их применению, в частности ПА, противоречивы. Одни авторы рекомендуют назначать ПА лишь «при отсутствии эффекта от медикаментозной терапии, при рецидивировании клиники преэклампсии (высокая артериальная гипертензия, выраженный отечный синдром, протеинурия, не поддающиеся медикаментозной коррекции)» [Кулаков В. Н. и др., 1998]. Другие предписывают проведение ПА только при тяжелой форме болезни и не позднее 34 недель беременности [Савельева Г. М. и др., 2000]. Получается, что при легкой и средней формах течения преэклампсии у беременных интоксикации нет (значит, и детоксикация не нужна), а после 34 недель эндотоксикоз куда-то «испаряется» и применять метод также не надо. В национальном руководстве по акушерству 2009 г., в главе, посвященной преэклампсии, об эндотоксикозе и методах ЭТ вообще не упоминается [Айламазян Э. К. (ред.), 2009]. Таким образом, в настоящее время де-юре согласно приказам Минздрава РФ наличие эндотоксикоза и необходимость проведения детоксикационной терапии при преэклампсии в Российской Федерации признаны, а де-факто согласно национальному руководству по акушерству нет. В кулуарных беседах с коллегами часто приходится слышать об «опасности методик ЭТ» и прочих не соответствующих истине мнений. Наш многолетний опыт показывает безопасность и эффективность указанных методов, способствующих снижению заболеваемости, инвалидизации и смертности женщин (и их детей) при преэклампсии. 7

8 Неосложненная преэклампсия Несмотря на разработки и применение новых профилактических и лечебных мер, преэклампсия встречается у 5 30 % беременных, занимает одно из ведущих мест в структуре заболеваемости, инвалидизации и смертности женщин. Очевидна связь преэклампсии с невынашиванием беременности, с послеродовыми кровотечениями, сепсисом и с отдаленными неблагоприятными последствиями для матери и плода [Фаткулин И. Ф. и др., 2009; Исаева З. И., 2010; Савельева Г. М. и др., 2010; Pugh S. K. et al., 2009]. Немаловажно то, что преэклампсия является основной причиной заболеваемости новорожденных ( на 1000) и перинатальной смертности (18 30 на 1000) [Мысяков В. Б., Чижова О. В., 2011; de Freitas P. еt al., 2010]. По данным Е. М. Вихляевой (2009), при сочетании преэклампсии, преждевременных родов и низкой массы младенца фатальные исходы для новорожденного возрастают в семь раз. Автор также отметила, что после выписки из стационара спустя 90 дней после родов частота обращений женщин, перенесших преэклампсию, за медицинской помощью в 2,5 раза чаще, чем у не страдавших данной патологией. От себя заметим обращаются за врачебной помощью совсем молодые женщины, которые должны быть обременены совсем другими заботами. Вопросы этиологии, патогенеза преэклампсии остаются до конца не ясными, но бесспорно одно: это осложнение связано с беременностью и у % пациенток возникает при различной соматической патологии: почек, печени и прочих органов. М. А. Репина (1988) первой подчеркнула опасность сочетания двух, казалось бы, не опасных факторов физиологической беременности и исходно благополучного по течению соматического заболевания. По данным разных авторов, преэклампсия возникает вследствие: недостаточной адаптации организма беременной женщины к возрастающим нагрузкам («болезнь адаптации»); иммунологической несостоятельности, в том числе обусловленной генетическими и экологическими факторами; поражения эндотелия сосудов с повышением агрегации клеток крови, склонности к внутрисосудистому свертыванию крови; дисбаланса в продукции тромбоксана А2 и простациклина; избыточного образования в организме матери и плода биологически активных веществ (БАВ) (около 200 медиаторов, цитокины, интерфероны, активные формы кислорода (АФК) и т. д.); накопления продуктов перекисного окисления липидов (ПОЛ) с одновременным истощением функциональных резервов антиоксидантной системы (АОС) и др. [Еникеев А. Н., 2010; Торчинов А. М. и др., 2011; Brindle N. P. еt аl., 2005; Pabinger I., 2009]. В последние годы многие авторы связывают происхождение преэклампсии с нарушениями нейрогуморальной регуляции кровообращения в функциональной системе мать плацента плод. При этом за счет иммунологических и генетических особенностей у беременных в момент имплантации наблюдается торможение миграции трофобласта и отсутствие трансформации мышечного слоя в спиральных маточных ар- 8

9 Предисловие териях, сохраняющих морфологию небеременных. Это предрасполагает к спазму артерий, снижению межворсинчатого кровотока, гипоксии с последующим развитием плацентарной ишемии, повреждением эндотелия с избыточным образованием в плаценте БАВ (эндотелинов, серотонина, оксида азота и др.), которые, проникая в организм матери, разрушают клетки сосудистого эндотелия, вызывают дисфункцию многих систем организма, способствуют развитию артериальной гипертензии [Гадaева З. К., 2009; Семенова О. В. и др., 2009; Белова Н. Г. и др., 2010; Chuanyu L., Jackson R. M., 2002; Tikvica A. E. еt al., 2008; Taylor C. T., Moncada C., 2010]. Некоторые исследователи считают, что при преэклампсии имеет место неадекватная перфузия многих органов с развитием гипоксии тканей. При этом клиника зависит от того, какой орган преимущественно поражается [Венцковский Б. М. и др., 2005]. В литературе постоянно появляются новые предположения о причинах развития преэклампсии. И. Д. Медвинский и соавт. (2000) предложили концепцию развития преэклампсии по аналогии с синдромом системного воспалительного ответа. В. М. Швецов и Н. В. Старцева (2000) считают, что преэклампсия развивается вследствие избыточного назначения беременным препаратов железа. При этом авторы выделяют три механизма при реализации осложнения: 1) прием железа способствует развитию острой инфекции и обострению хронических воспалительных процессов в почках; 2) железо входит в число многих ферментов (каталаз, пероксидаз и др.) и при усиленном метаболизме, присущем беременности, способствует накоплению и задержке в организме эндогенной воды; 3) избыток железа в качестве кофактора участвует в образовании свободных радикалов, ведущих к усиленной пероксидации липидов. По мнению И. С. Сидоровой и соавт. (2006), к первоначальной причине сосудистых нарушений при преэклампсии относят повышение проницаемости гематоэнцефалического барьера плода. В результате этого нейроспецифические белки проникают в материнский кровоток, вызывая повреждения эндотелия сосудов. Другие авторы находят прямую связь между возрастанием частоты преэклампсии с асоциальным поведением беременных, с вредными привычками у них (курением, приемом наркотиков) [Ан А. В., Юсупова А. Н., 2009; Вереина Н. К., Чулков В. С., 2011; McCowan L. M. E. et al., 2009]. Таким образом, данные литературы показывают разобщенность мнений специалистов относительно патогенеза преэклампсии. Однако все вышеприведенные факты соответствуют действительности и не случайно В. Н. Серов и С. А. Маркин (2003) пришли к выводу, что преэклампсия является собирательной клинической акушерской категорией, для которой характерен крайне неблагоприятный прогноз для матери и плода. С другой стороны, надо согласиться и с едким замечанием Е. М. Шифмана (2002) о том, что наличие более 40 современных теорий патогенеза 9

10 Неосложненная преэклампсия преэклампсии уверенно нацеливает врача на проведение посиндромной патогенетической терапии, не поддающейся осмыслению. По нашему мнению, в целом суть различных точек зрения на патогенез преэклампсии можно свести к двум взаимно исключающим положениям: 1) в развитии преэклампсии ведущее значение имеет дисфункция одной из функциональных систем организма (иммунной и пр.), органа (почки, печень и пр.), отдельного регулирующего гомеостаз организма звена (эндотелия и пр.) на фоне неблагоприятного влияния социальных и внешних факторов (курение, прием лекарств, плохие экологические условия и пр.); 2) для преэклампсии характерно полиорганно-полисистемное страдание биологической системы мать плацента плод. Второе положение бесспорно и признается всеми, а в отношении первого положения единого мнения нет и, по-видимому, никогда не будет. Однако, несмотря на разобщенность представлений о первопричинности и последовательности развития патологических процессов, все они (иммуноконфликт, нарушения функции эндотелия, проявления воспалительного ответа организма и пр.) всегда взаимосвязанно и взаимоотягощенно присутствуют у беременных с преэклампсией и, как правило, неуклонно прогрессируют. Поэтому логично предположить, что первопричиной и объединяющим звеном, усугубляющим нарушения гомеостаза при преэклампсии, является какой-то универсальный патологический процесс в биологической системе мать плацента плод. Наши великие предшественники считали, что таким процессом у беременных является эндотоксикоз, учение о котором с подачи зарубежных авторов с 80 х годов ХХ века было подвергнуто забвению. Однако в последние годы у многих специалистов возрастает интерес к проблеме эндотоксикоза при преэклампсии и задачей авторов монографии было обобщить накопленные новые данные с обоснованием необходимости проведения больным беременным и родильницам методов ЭТ. Отметим сразу, что наши воззрения относительно преэклампсии как эндотоксикоза не противоречат данным классиков акушерства, во многом объединяют разноплановые мнения современных ученых по этой проблеме и соответствуют установкам ведущих специалистов по синдрому эндогенной интоксикации (СЭИ). При описании этой патологии терминологически выделяются понятия об «эндогенной интоксикации» (ЭИ означает накопление вредных продуктов, сформированных в организме), «эндотоксикозе» (отражает клинику эндотоксикоза) и «эндотоксемии» (характеризует избыточное накопление эндотоксинов в крови) [Беляков Н. А. и др., 1995]. В целом термин СЭИ отражает процессы повреждения клеточных, тканевых и органно-системных структур с нарушениями механизмов накопления, переноса, ингибирования, депонирования и выведения токсинов. При этом на всех этапах развития синдрома у пациентов 10

11 Предисловие должны присутствовать эндогенные токсичные субстанции (ЭТС) агрессивные вещества, обладающие повреждающими свойствами (токсичностью) в отношении биологических мишеней организма [Ерюхин И. А., Шашков Б. В., 1995]. Выделяют экзо- и эндотоксины. Первые попадают в организм из окружающей среды в виде неорганического и/или органического соединения; синтез их осуществляется под контролем «чужого» генома, а метаболизм контролируется собственным геномом организма. При этом экзотоксины приобретают свойства эндотоксинов. Эндотоксин это токсин, синтез и метаболизм которого изначально осуществляются под контролем собственного генома организма [Проданчук Н. Г. и др., 2003]. Источниками ЭТС являются продукты метаболизма ксенобиотиков, попадающих в организм из внешней среды, очаги деструкции тканей при повреждении, очаги ишемии с массивной гибелью клеток, первичные и вторичные инфекционно-токсические очаги, эндокринные органы при нарушении их функции, микробы при активации последних в очагах естественной вегетации (кишечник и др.) и пр. Нетрудно увидеть, что даже при неосложненной беременности могут присутствовать многие из приведенных факторов. Естественно, что при осложнениях и заболеваниях у беременных число этих факторов, способствующих образованию и накоплению ЭТС, значительно увеличивается. Сопоставление данных литературы по проблеме эндотоксикоза и по преэклампсии показывает, что последняя является идеальной моделью формирования СЭИ в системе мать плацента плод. 11

12 Глава 1. Этиология преэклампсии До ХХ века специалисты изучали в основном заболеваемость эклампсией у женщин и более ста лет назад К. П. Улезко-Строганова (1908) заключила обзор литературы по этиологии данной патологии двумя выводами: 1) посмертные изменения в тканях женщин (тромбы, кровоизлияния и пр.) обусловлены накоплением в организме «какого-то общего токсичного агента, обладающего способностью свертывать кровь и вызывать в различных путях сосудистой системы, а значит, и в различных органах, одинаковый патологический эффект»; 2) токсичный агент формируется в плаценте, но не исключается участие «паразита, будет ли он животного или растительного происхождения». В 1915 году S. Freund предложил термин «токсикоз беременных» (цит. по М. А. Петрову-Маслакову, Л. Г. Сотниковой, 1971), который очень легко прижился во врачебном обиходе. Несколько позднее было доказано, что сыворотка крови беременных с эклампсией токсичнее, чем у женщин с нормальной беременностью [Бакшт Г. А., 1929]. При этом автор показал, что при эклампсии содержание кетоновых тел в интерстиции в три раза превышает их содержание в сыворотке крови. То есть были установлены два факта: 1) организм беременной с эклампсией отравлен, «наводнен токсинами»; 2) большее количество ЭТС находится не в крови, а в тканях. До 70-х годов прошлого века отечественные и иностранные авторы наличие токсемии при позднем токсикозе (нынешний термин «преэклампсия») беременных не подвергали сомнению (во всех «старых» руководствах термины «эклампсия» и «токсемия» выступали как синонимы), а за этиологический фактор заболевания принимали разрушенные клетки печени, головного мозга и последа, мочевину, аммиак, воду (да, Д. П. Бровкин в 1948 году писал о «водной интоксикации»), поваренную соль, биоамины и пр. [Schmorl G., 1893; Яковлев И. И., 1971]. С 80-х годов ХХ века акушеры начали отвергать теорию эндотоксикоза на том основании, что «специфического токсического агента не выявлено» [Грищенко В. И., 1977]. В последующем отечественные специалисты вообще избегали термина «эндотоксикоз» при преэклампсии, но в качестве одной из лечебных мер рекомендовали «детоксикацию организма беременных» [Репина М. А., 1988]. Зарубежные авторы в те же годы не упоминали ни об эндотоксикозе, ни о необходимости проводить беременным с преэклампсией детоксикационную терапию, так как, по их мнению, осложнение развивалось вследствие «спазма сосудов», требовавшего гипотензивных средств [Ариас Ф., 1989]. Таким образом, в 12

13 Глава 1. Этиология преэклампсии отличие от иностранных специалистов, отечественные акушеры у беременных с преэклампсией всегда признавали наличие ЭИ, причинная связь которой с заболеванием поначалу считалась первичной (спорили лишь о самом причинном факторе), а затем вторичной и даже несущественной. В 80-е годы прошлого века в клиническую практику был введен тест по изучению в плазме крови токсичных метаболитов, так называемых «молекул средней массы», определяющихся с помощью спектрофотометрии у больных уремией и при других экзо- и эндоинтоксикациях [Габриэлян Н. И. и др., 1985]. В последующие годы с помощью этого теста факт эндотоксемии у беременных с преэклампсией подтвержден многократно [Ветров В. В. и др., 1988; Гущин И. В. и др., 1990; Рябых О. В. и др., 1999; Васильева З. В. и др., 2003; Грицак Е. Е., Рогожина И. Е., 2010]. Свечение в зоне ультрафиолета на волнах нм позволяет произвести комплексную оценку более 200 различных продуктов метаболизма. Это вещества полипетидной природы, олигосахара, производные глюкуроновых кислот, полиамиды и другие еще не идентифицированные соединения [Малахова М. Я., 2000]. М. М. Чемерис, Б. С. Шейман (2009) называют эндотоксины токсическими протеомами, которые делятся: по молекулярной массе на низкомолекулярные (менее 500 Дт), среднемолекулярные ( Дт), высокомолекулярные (более 5000 Дт); по размерам молекул (частиц) на малоразмерные (менее 10 нм), среднеразмерные ( нм) и высокоразмерные (более 200 нм). В. Н. Серовым и соавт. (1996) было установлено, что при легкой, средней и тяжелой степени преэклампсии содержание эндотоксина кишечной палочки в крови возрастает по сравнению с нормой соответственно в 2, 4 и 7 раз. В последующем было доказано, что повышение концентрации данного эндотоксина в крови у беременных с преэклампсией имеет прямую корреляционную связь с показателями молекул средней массы (МСМ), малонового диальдегида, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы, эндотелий повреждающего фактора [Серов В. Н. и др., 2004; Уразаева Ф. А., Хамадьянов У. Р., 2007; Торчинов А. М. и др., 2008; Шестакова О. И., 2009; Грицак Е. Е., Рогожина И. Е., 2010; Прокопенко В. М., 2011; Galazios G. et al., 2004]. Также доказаны два непреложных факта: а) тяжесть преэклампсии, как и выраженность эндотоксемии (содержание эндотоксина кишечной палочки, МСМ в плазме и др.), находится в прямой зависимости от наличия хронических воспалительных процессов гениталий, экстрагенитальной патологии, перенесенных заболеваний и осложнений беременности; б) включение методов детоксикации (ПА, ГС и др.) в курс комплексного лечения у беременных с преэклампсией дает более выраженный клинический эффект, чем традиционное лечение [Ильенко Л. К. и др., 2003; Федорова Т. А., Рогачевский О. В., 2006; Чермных С. В., 2006; Ерофеев Е. Н., 2010; Shah A. K. еt al., 2000; El-Haieg D. O. еt al., 2007]. 13

14 Неосложненная преэклампсия Концентрация МСМ в крови у новорожденного имеет четкую корреляционную связь с эндотоксемией у матери и увеличивается при наличии гипоксии, дыхательных расстройств, незрелости, отечного синдрома, травматических повреждений ЦНС и реализации внутриутробного инфицирования (ВУИ) [Ниязметов Р. Э., 1994; Крюкова А. Г., Красникова Р. М., 2003; Скрипкина И. Ю., 2004]. В современных исследованиях токсичные метаболиты (МСМ) называются как «молекулы низкой и средней молекулярной массы (МНиСММ; в некоторых источниках пишут не «молекулы», а «вещества» ВНиСММ) и олигопептиды (ОП)» (рис. 1). К МНиСММ относят небелковые катаболические и анаболические вещества любой природы (мочевина, креатинин, глюкоза, органические и жирные кислоты, фосфолипиды и их дериваты, продукты окисления и т. д.), их концентрация поддерживается в организме на постоянном и индивидуальном для человека уровне, а распределяются они в крови между белками-носителями и гликокаликсом эритроцитов. ОП (пептиды с молекулярной массой кд) разделяют на регуляторные и нерегуляторные. Первые это тканевые гормоны, играющие важную роль в процессе жизнедеятельности, их концентрация в организме строго контролируется. Вторые поступают извне (бактериальные и прочие токсины), или образуются в организме (продукты аутолиза, протеолиза) [Малахова М. Я., 2000]. По данным И. Н. Коротких и соавт. (2004), при преэклампсии у беременных прогрессивно увеличиваются уровни МНиСММ и ОП в плазме крови и, наоборот, прогрессивно снижаются в моче, что свидетельствует о нарастании ЭИ на фоне нарушенной элиминации ЭТС. В циркулирующей крови значительная часть ЭТС растворена в плазме крови, фиксирована на поверхности альбумина, на мембранах эритроцитов [Владыка А. С. и др., 1987]. М. М. Чемерис, Б. С. Шейман (2009) подчеркивают, что % ЭТС находятся в прочной связи с фракциями белков крови, а остальные эндотоксины находятся в свободной циркуляции. Причем в терминальных стадиях при СПОН любой этиологии концентрация токсинов в периферической крови больных может снижаться до нормальных цифр. Это обусловлено адсорбцией токсичных метаболитов на активных центрах транспортных белков, ферментов, на мембранах эритроцитов и депонированием токсинов в тканях организма, причем сте- Виды эндогенных токсичных субстанций МНиСММ Олигопептиды Анаболические Катаболические Регуляторные Нерегуляторные Рис. 1. Эндогенные токсичные субстанции [по Малаховой М. Я., 2000] 14

15 Глава 1. Этиология преэклампсии пень депонирования тем выше, чем хуже функции органов естественной детоксикации [Беляков Н. А., 1998]. По мнению М. Я. Малаховой (2000), способствует депонированию ЭТС повышенное периферическое сопротивление сосудов, не только препятствующее переносу метаболитов и токсинов в системы детоксикации, но и «выдавливающее» жидкость и ЭТС через поврежденный эндотелий в интерстиций с последующим транспортом интерстициальных компонентов по лимфатической системе с включением внеклеточных механизмов инактивации. Н. А. Пятаев и соавт. (2002) полагают, что уменьшение поступления токсинов погибающих клеток в кровоток перед смертью обусловлено блокадой микроциркуляторного русла по типу «запруды». Для развития СЭИ необходим повреждающий клетки организма фактор (операционная травма и пр.), способствующий образованию первичных ЭТС, появление которых сопровождается комплексом защитных реакций со стороны организма (активация клеток крови, усиление метаболических реакций и пр.). Эта стресс-реакция сопровождается накоплением в организме БАВ, усилением функции систем естественной детоксикации (СЕД) в ответ на токсемию. При неблагоприятном течении болезни сами органы-мишени становятся источником ЭТС («вторичные токсины») [Соломенников А. В. и др., 2000]. Некоторые авторы считают, что взаимодействие аллоантигенов плода со специфическими рецепторами клеток макрофагов, эндотелиоцитов, тромбоцитов матери приводит к активации последних с выделением «первичных» цитокинов ИЛ 1, ФНО-α и др., способствующих усилению выброса «вторичных» цитокинов с активацией биорегуляторных ферментных систем, с повреждением эндотелия, с ишемией плаценты, плацентарной недостаточностью, клиникой преэклампсии [Кустаров В. Н., Линде В. А., 2000; Jelkinann W., 2001; Romero R. et al., 2005]. Но антигены плода сами по себе могут быть токсичны, их образование увеличивается при повреждении тканей плода вследствие воздействия на организм беременной негативных факторов (голодание, интоксикации и др.) [Гармашева Н. Л., Константинова Н. Н., 1978]. В организме четко регулируется содержание ЭТС. При увеличении степени эндотоксемии нарушенный баланс купируется усилением функций СЕД с деактивацией и выведением (элиминацией) из организма излишка ЭТС (рис. 2). БАЛАНС Появление экзо-, эндотоксинов Обезвреживание, выведение Сосудистая система Рис. 2. Поддержание уровня токсемии в норме [Шейман Б. С., 2009] 15

16 Неосложненная преэклампсия Обменный. Размеры частиц менее 10 нм Инфекционный, (пара-). Размеры частиц нм Резорбтивный. Размеры частиц более 200 нм Сосудистая система Промежуточные продукты нормального обмена в аномально высоких концентрациях. Продукты нарушенного обмена. Проникновение в кровь компонентов полостей организма Иммунологически чужеродные продукты распада пластического материала организма. Активация флоры организма, накопление продуктов ее жизнедеятельности Повышенное высвобождение и накопление эффекторов регуляторных систем организма. Нарушение высвобождения и распределения внутриклеточных БАВ и ферментов Рис. 3. Механизмы накопления ЭТС в кровяном русле [Шейман Б. С., 2009] Даже эндогенные вещества, выработанные для защиты организма, вследствие разных причин могут оказывать аутоагрессивное альтерирующее действие. Например, дисбаланс в регуляции агрегатного состояния крови и ПОЛ способствует развитию эндотоксикоза, клинически проявляющегося тромбозами, геморрагиями, нарушениями микроциркуляции [Чаленко В. В., 2002]. Однако в организме существуют механизмы накопления токсичных веществ и механизмы по их обезвреживанию, выведению. Б. С. Шейман (2009) выделяет следующие механизмы накопления ЭТС в организме: обменный (размеры молекул менее 10 нм промежуточные и конечные продукты нормального обмена в аномально высоких концентрациях; продукты нарушенного обмена веществ и др.), инфекционный (размеры молекул нм продукты жизнедеятельности условно-патогенной и патогенной микрофлоры, продукты распада белка) и резорбтивный (размеры молекул более 200 нм при избытке высвобождения внутриклеточных БАВ и ферментов) рисунок 3. Другие авторы помимо этого выделяют ретенционный (задержка в организме эндотоксинов при нарушениях функции органов выделения) и смешанный механизмы накопления ЭТС, а за резорбтивный вариант считают поступление в кровь продуктов распада клеток из очагов поражения, в частности из плаценты [Корячкин В. А., 2002; Серов В. Н. и др., 2002]. А. Л. Костюченко и А. А. Соколов (2001) выделили реперфузионный вариант, при котором в кровоток поступают вещества из ишемизированных тканей, а также ЭТС, выделившиеся из клеток этих тканей при их повреждении избытком свободных радикалов на фоне несостоятельности функции АОС. 16

17 Глава 1. Этиология преэклампсии Обменный Ретенционный Резорбтивный Инфекционный Реперфузионный СМЕШАННЫЙ ВАРИАНТ НАКОПЛЕНИЯ ЭТС В СИСТЕМЕ МАТЬ ПЛАЦЕНТА ПЛОД (чаще всего при преэклампсии) Рис. 4. Механизмы накопления ЭТС в системе мать плацента плод [Серов В. Н., Ветров В. В., Воинов В. А., 2011] В. Н. Серов и соавторы (2011) подчеркнули, что при развитии преэклампсии присутствуют, как правило, все указанные механизмы (рис. 4). А. Л. Костюченко, и А. А. Соколов (2001) делят ЭТС по механизмам выведения их из организма: газообразные вещества выводятся через легкие; гидрофильные низко-, среднемолекулярные вещества удаляются почками, через кожу и желудочно-кишечный тракт в виде растворов; гидрофобные ВНиСММ: а) транспортируются белками и клетками крови в печень и легкие, где и дезактивируются с последующим удалением через почки, кожу и желудочно-кишечный тракт; б) связываются с белками плазмы крови, приобретают свойства гаптенов и поглощаются клетками иммунной системы; высокомолекулярные соединения элиминируются моноцитарномакрофагальной системой (до 80 % макрофагов находятся в печени). Наличие отмеченных механизмов накопления ЭТС не означает развития синдрома СЭИ в системе мать плацента плод, так как многое зависит от функции СЕД. В отношении СЕД организма человека есть различные, не лишенные недостатков, точки зрения, так как они не совсем точны и не отражают, например, роль системы макрофагов. Так, Н. Г. Кручинский (2004) считает, что эволюционно в организме человека развиты три взаимосвязанные главные системы детоксикации монооксигеназная система печени, иммунная система и выделительная система, предназначенная для удаления из организма продуктов деградации ксенобиотиков и антигенов (рис. 5). Б. С. Шейман (2009) также выделяет три основные системы детоксикации: почечную, гепато-интестинальную и макрофагальнолимфоцитарную (рис. 6). При этом каждая система детоксикации «специализируется» на обезвреживании и выделении ЭТС с определенной молекулярной массой. 17

18 Неосложненная преэклампсия Низкомолекулярные ксенобиотики, эндотоксины Биополимеры, бактерии, простейшие, прионы Монооксигеназная система печени Иммунная система Кровь, лимфа Экскреторная система (органы естественной детоксикации) Выдыхаемый воздух, моча, экскременты Рис. 5. Взаимоотношения главных систем детоксикации организма [Кручинский Н. Г., 2004] По нашему мнению, более удачна схема М. А. Малаховой (2000), выделившей три основные СЕД: систему транспорта ЭТС (перенос токсинов на мембранах эритроцитов, транспортных белках; дренажная функция лимфатической системы и др.); систему инактивации ЭТС (ферментное обезвреживание токсинов во всех органах, иммунные реакции и пр.); систему эвакуации ЭТС (почки, печень, потовые железы, кишечник, легкие). Постулат о том, что повышенное образование ЭТС обязательно сопровождается усилением функций СЕД, верен и для беременных. Так, плодное яйцо у беременных не только является источником ЭТС, но и выполняет функции СЕД. У плода, например, может компенсаторно усиливаться функция печени при печеночной патологии у матери (теория «орган к органу»), а в плаценте вырабатывается большое количество ферментов, способных дезактивировать ксенобиотики с целью сохранения жизни плода [Карпов О. И., Зайцев А. А., 1998]. Доказано также, что при ВУИ плода в его организме защитно усиливается синтез антител [Апетова Е. С., 1978]. Имеют место и дренажные механизмы при всасывании токсинсодержащих околоплодных вод в организм матери (см. ниже). Существует правило, согласно которому для развития СЭИ необходимы или избыточное образование в организме токсичных веществ, или функциональная недостаточность СЕД. При сочетании этих двух факторов процесс прогрессирует быстрее [Марусанов В. Е. и др., 1995]. Это положение, по сути, повторяет мнение Riviere, высказанное более века назад (1888). Автор считал, что у беременных вследствие жизнедеятельности плода увеличивается количество токсинов, выделение 18

19 Глава 1. Этиология преэклампсии В почках при фильтрации и экскреции элиминация водорастворимых, преимущественно неионизированных веществ размерами менее 10 нм В гепато-интестинальной системе биотрансформация жирорастворимых веществ размерами нм Сосудистая система В макрофагально-лимфоцитарной системе инактивация, удаление чужеродных веществ, бактерий, вирусов размерами более 200 нм Рис. 6. Пути элиминации ЭТС из организма [Шейман Б. С., 2009] которых затруднено из-за нарушения функции органов, разрушающих и выделяющих эти яды. При этом здоровые почки могут выделять продукты обмена только до известного предела, при исходном их поражении шансы на отравление организма и развитие эклампсии возрастают. По мнению В. В. Строганова (1940), снижение функции систем обезвреживания эндотоксинов при эклампсии обусловлено тем, что «токсины блокируют и ослабляют защитительный аппарат организма». Мы выделяем внешние, внутренние (материнские, плодовые и плацентарные) и смешанные факторы, способствующие накоплению ЭТС в системе мать плацента плод при преэклампсии. К внешним факторам, оказывающим влияние на накопление ЭТС и развитие преэклампсии, можно отнести воздействие вредной экологии, лекарств, курения, неблагоприятных социальных условий и пр. Повышение степени загрязнения атмосферного воздуха способствует развитию эндотоксикоза у беременных из-за усиления процессов свободнорадикального окисления липидов и структурно-функциональных изменений на клеточном и молекулярном уровнях с увеличением частоты развития преэклампсии, рождения детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) [Шаршенов А. К., Рыбалкина Л. Д., 2004; Соловьева А. В. и др., 2007: Yahter M., 2008; Malik S. et al., 2008; Guasch X. D. et al., 2009]. Способствуют развитию эндотоксикоза у беременных попавшие в него в избыточном количестве токсичные (алюминий, свинец и др.) и потенциально токсичные (медь, серебро и др.) микроэлементы. Есть сведения, что нарушения в составе микроэлементов сопровождаются снижением функции системы иммунитета с развитием у беременных рецидивов респираторных инфекций, вульвовагинита уреаплазменной, герпетической и другой этиологии [Фофанова И. Ю., 2002]. Л. М. Небышинец и В. Л. Силява (2004) обнаружили, что по сравнению с нормальным течением беременности у женщин при преэклампсии перед родами в крови снижалась концентрация марганца и цинка, а 19

20 Неосложненная преэклампсия уровни свинца и алюминия повышались. Эти изменения авторы связывают с экстрагенитальной патологией у беременных, наблюдаемой при преэклампсии у 82 % женщин, а при неосложненном течении беременности у 21 % женщин. Нарушения баланса микроэлементов в организме беременной, в частности при угрозе невынашивания, сопровождаются снижением антиоксидантной активности плазмы крови [Нефедова Н. Г. и др., 2000]. В табачном дыме содержится несколько сотен различных химических веществ. Многие из них (никотин, угарный газ и др.) вызывают сосудосуживающий эффект с развитием гипоксии и интоксикации у матери и плода. Н. Г. Кошелева и соавт. (2008) наблюдали три группы беременных: первую, в которой женщины курили всю беременность; вторую курили только в I триместре; третью, в которой женщины курили до беременности. Оказалось, что преэклампсия у беременных из этих групп развилась у 87, 60 и 55 % женщин соответственно. При этом отложение патогенных иммунных комплексов в тканях плаценты отмечали соответственно у 100, 80 и 56 % женщин. По данным официальных источников, на сегодняшний день в мире зарегистрировано более 4 миллионов токсичных веществ и ежегодно их количество увеличивается на В процессе трансформации и обезвреживания ксенобиотиков в организме образуются не только вещества, лишенные ядовитых свойств, но и так называемые реакционно-активные соединения, легко вступающие во взаимодействие с мембранами клеток, нуклеиновыми кислотами, белками с образованием аутоаллергенов, мембранотоксинов и даже канцерогенов (мутагенов). Такие соединения могут образовываться в организме при ничтожно малых (следовых) количествах и, вероятно, именно поэтому отмечается неуклонный рост количества аллергических и аутоиммунных заболеваний [Кошкина В. С., Медведева Ю. Г., 2011]. Аллергия, в том числе лекарственная, встречается у 20 % населения и всегда сопровождается эндогенной интоксикацией, во многом определяющей тяжесть нарушений функции жизненно важных органов, в частности печени [Джоджуа Т. В. и др., 2004]. По мнению В. П. Фисенко и О. Г. Аксенова (2002), связывающая способность альбуминов для лекарственных средств при беременности снижается за счет большего сродства к стероидам и плацентарным гормонам и поэтому количество несвязанных лекарственных молекул в крови повышается. Естественно, что при этом из-за токсического влияния на систему мать плацента плод увеличивается риск развития преэклампсии, о чем свидетельствуют данные литературы. Так, по данным А. М. Арутюнян и соавт. (2007), у женщин с антифосфолипидным синдромом (АФС), постоянно принимавшим при беременности глюкокортикоиды, преэклампсия встречалась на 43 % чаще, чем у женщин с аналогичной патологией, не получавших гормонотерапии. Также доказано, что при прочих равных условиях (гинекологическая и соматическая патология и пр.) после экстракорпорального оплодотво- 20

21 Глава 1. Этиология преэклампсии рения преэклампсия развивается значительно чаще, чем при физиологическом наступлении беременности, именно по причине длительного назначения фармпрепаратов в высоких дозах [Кулавский В. А., Муллаянова З. А., 2008]. Л. В. Соколова (2003) обнаружила, что при преэклампсии легкой и средней степени тяжести лекарственная нагрузка способствовала ухудшению активности цитохрома 450 (отражает детоксикационную функцию печени) с одновременным усилением окислительной модификации белков сыворотки крови и накоплением МНиСММ в организме. Эти изменения сохранялись у беременных и после окончания традиционного курса лечения заболевания. В эксперименте доказано, что физический и эмоциональный стресс в равной степени приводят к активации гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой оси, что, в свою очередь, ведет к развитию широкого спектра реакций в организме, включая повышенную выработку глюкокортикоидов и подавление функции системы иммунитета [Капитонова М. Ю. и др., 2002]. По данным Г. Б. Мальгиной (2003), у женщин, вынашивающих беременность в условиях хронического стресса (чаще из-за социальных причин отсутствие брака, работы, жилья и пр.), при углубленном обследовании выявляются проявления эндотоксикоза, существенные нарушения показателей электроэнцефалограмм, систем иммунитета, ПОЛ и гемостаза. Таким образом, анализ литературных данных свидетельствует о том, что неблагоприятные внешние воздействия могут способствовать развитию эндотоксикоза в системе мать плацента плод. По нашему мнению, в зонах экологического неблагополучия беременные находятся под двойным прессом токсичных продуктов как экзогенного, так и эндогенного происхождения. К последним мы относим неблагоприятные материнские, плодовые и плацентарные факторы. К материнским факторам накопления ЭТС в системе мать плацента плод относятся те, которые обусловлены влиянием беременности (неизбежная иммунонесовместимость, гиперпродукция гормонов и гиперметаболизм), а также заболевания, имеющиеся у женщин до и во время беременности, акушерские осложнения. Сегодня ЭИ рассматривают как метаболический ответ организма на любой агрессивный фактор [Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М., 2002]. У здоровых беременных по сравнению с небеременными женщинами имеет место увеличение содержания в сыворотке крови общих липидов, фосфолипидов, β-липопротеидов и холестерина из-за переключения энергетического обмена с углеводного на липидный в целях удовлетворения энергетических потребностей системы мать плацента плод за счет жиров и сбережения части глюкозы для питания плода [Achoki R. et al., 2010]. Т. П. Бахтина, В. И. Горбачев (2001) установили, что нарушения липидного обмена у беременных с преэклампсией прогрессируют и сопровождаются усилением процессов ПОЛ с накоплением ЭТС, повреждающих клеточные мембраны. Причем эти нарушения быстро купировались 21

22 Неосложненная преэклампсия при проведении комплексной терапии лишь у больных с легкой и средней степенями тяжести преэклампсии, а при тяжелой преэклампсии сохранялись и на 7-е сутки послеродового периода. О. А. Цигулева, Н. И. Антонович (2007) подчеркивали, что при беременности имеются все признаки физиологического «метаболического синдрома» (инсулинорезистентность, активация липидного обмена с увеличением уровня жирных кислот, увеличение массы тела, уровня сахара в крови, склонность к гипертензии), в норме после родов исчезающие. При осложненном течении беременности и родов (кровотечение, операции) может развиться нейроэндокринный синдром. При физиологической беременности у женщин имеют место нарушения опорожнения кишечника, желче-, мочевыводящих путей, что сопровождается повышением в крови уровня эндотоксина патогенных микробов и условно-патогенной флоры при активации последней в очагах естественной вегетации [Субханкулова С. Ф. и др., 2007; Кравченко Е. Н., Марковская О. А., 2011; Пенжоян Г. А. и др., 2011; Узденова З. Х. и др., 2011; Leslic K. et al., 2000]. С другой стороны, болезни желудка, печени, поджелудочной железы, почек, легких, кожи также сопровождаются эндотоксикозом [Брискин Б. С., Демидов Д. А., 2005; Воинов В. А., 2010]. То есть при поражении органы мишени СЕД организма сами становятся источниками токсемии, способствующей неблагоприятным исходам гестации. Например, перинатальная смертность при азотемии у беременных с заболеваниями почек в 5 раз выше, чем без азотемии [Jungers P. еt al., 1996]. Экспериментально доказано, что при низкой активности комплемента и высокой концентрации липополисахарида (основного компонента эндотоксина грамотрицательных бактерий) образуются мембраноатакующие комплексы, способные повреждать любые клетки макроорганизма [Еськов А. П. и др., 2003]. Развитие преэклампсии, по мнению Н. И. Ахминой (2004), обусловлено возрастанием концентрации эндотоксина грамотрицательных бактерий на фоне снижения показателей антиэндотоксиновой защиты, иммуноконфликта и сенсибилизации в системе мать плацента плод. Индекс здоровья у женщин с преэклампсией в 4 раза ниже, чем у здоровых беременных [Трубникова Л. И. и др., 2005]. По данным И. Н. Коротких и соавт. (2004), в норме интегральный показатель здоровья составляет %, при преэклампсии легкой, средней и тяжелой степени 48, 26 и 8 % соответственно. Отечественные акушеры выделяют понятие «сочетанной» преэклампсии, возникающей на фоне экстрагенитальных заболеваний в более ранние сроки беременности и протекающей более тяжело, чем «чистый» вариант болезни [Грищенко В. И., 1977]. Так, по данным В. М. Гурьевой и соавт. (2009), частота развития преэклампсии при гипертонической болезни составила 80 %, при гипотонии 66 %, при сахарном диабете 63 %, при заболеваниях почек 85 %, при гипоталамическом синдроме 83 %, при ожирении 77 %. Чаще тяжелые формы болезни и 22

23 Глава 1. Этиология преэклампсии неудовлетворительные исходы для плода были при заболеваниях почек, диабете и гипертонической болезни. Тридцать лет назад более тяжелую клиническую картину при «сочетанной» преэклампсии специалисты связывали с нарушенной адаптацией больной женщины к беременности [Шехтман М. М., 1980; Бодяжина Е. И., 1983]. Однако в настоящее время в литературе имеется много сообщений о наличии у беременных одного общего неспецифического универсального фактора при любой патологии (не только экстрагенитальной) и этим общим фактором является эндотоксикоз, имеющий место при анемии, пародонтозе, заболеваниях сердца, печени, почек, щитовидной железы, гипертонической болезни, сахарном диабете, портальной гипертензии, атопическом дерматите, бронхиальной астме, варикозной болезни, воспалении гениталий, аутоиммунной патологии, ожирении, дефиците массы тела, рвоте беременных, угрозе прерывания беременности, ОРВИ, хронической фетоплацентарной недостаточности, ВУИ, стрессе, эктопии шейки матки и пр. [Юдина М. Л. и др., 1996; Лишов Е. В., Сальмвйер И. А., 1999; Выдыборец С. В., 2002; Каримова Г. А. и др., 2002; Толмачев В. С. и др., 2002; Фофанова И. Ю., 2002; Шугинин И. О., 2003; Клигуненко Е. Н. и др., 2004; Чурилов А. В. и др., 2004; Смолярчык Р. и др., 2004; Олейник А. Ю., 2004; Ходова С. И. и др., 2004; Возовик А. В., 2005; Беляев С. Г., 2006; Гороховская Г. Н. и др., 2007; Павличенко М. В., Чередниченко А. М., 2007; Джуралаева Д. Р., 2008; Климова Л. Е. и др., 2008; Константинова О. Д. и др., 2008; Николаева-Балл Д. Р. и др., 2008; Петрухин В. А. и др., 2008; Вознесенская Н. В., и др., 2009; Газазян М. Г. и др., 2009; Колендо С. А. и др., 2009; Фомина О. А., Пешев Л. П., 2009; Дубровская М.В; Магомедова Г. А., 2010; Васильева З. В., и др., 2011; Паршин А. В. и др., 2011; Conor S. K. et Melntyre Z., 1999; Damase-Michel C. еt al., 2000; Yelska S. N., 2009]. Заметим, что в зарубежной литературе фактор эндотоксикоза при преэклампсии практически не фигурирует, так как там основным звеном патогенеза данной патологии считается «дисфункция эндотелия». Мы уважаем мнение коллег, но подчеркиваем, что дисфункции целого организма и тем более его составляющих частей без исходного повреждения не бывает (см. ниже). Помимо вышеуказанных, к факторам риска развития преэклампсии относят «пожилой» в акушерском понимании возраст женщин, особенно при наступлении беременности после ЭКО [Новикова О. В. и др., 2009; Савинов А. В., Козинов О. В., 2009; Кулешова Т. П. и др., 2011; Hercher K., 2007]. С позиции вышеотмеченного это и понятно среди этих женщин здоровых мало. С другой стороны, к факторам риска относят и юный возраст матерей по причине их «биологической, психологической и социальной незрелости» [Чсломыкова Е. В., 2011]. Но, может быть, дело не в этом? Есть данные, что репродуктивное здоровье у несовершеннолетних по многим параметрам хуже, чем у женщин оптимального детородного возраста. В частности, преэклампсия и плацентарная недостаточность у 23

24 Неосложненная преэклампсия юных женщин были в 86 и 54 % наблюдений, а у зрелых женщин у 36 и 11 % соответственно [Прохорова О. В., 2009]. Н. Ю. Латенкова и соавт. (2008) показали, что у 94 % юных женщин имелись различные экстрагенитальные заболевания и осложнения беременности (анемия, болезни почек, плацентарная недостаточность и пр.), у 64 % гинекологическая патология (чаще воспалительные процессы), у 14 % искусственные аборты в анамнезе. Преэклампсия развилась у 43 % наблюдавшихся и, вполне возможно, что именно у женщин, имевших эндотоксикоз еще до беременности. Есть данные, что у девочек-подростков с гинекологической патологией (кровотечения, опухолевидные образования) имеет место ЭИ по показателям МСМ в плазме крови [Филонова Л. В., 2001]. Не исключено, что все начинается гораздо раньше: по данным Л. В. Василенко и соавт. (2010), 80 % детей от матерей с осложненным течением беременности (ВУИ, преэклампсия и др.) наблюдаются у педиатров по поводу анемии, заболеваний легких, почек, аллергий. Учитывая приведенные данные, логично предположить, что вероятность развития преэклампсии у беременных определяют не формы каких-либо исходных заболеваний и осложнений, в том числе при беременности (хотя эти факторы и могут влиять на тяжесть заболевания), не только степень адаптации организма к беременности (она у всех имеет место из-за природной задачи женщины продлевать жизнь на Земле) и даже не возраст, а исходный не диагностированный эндотоксикоз и состояние недостаточности функциональных резервов СЕД. Есть данные о том, что определенную роль в накоплении ЭТС в системе мать плацента плод и ее поражении играют генетические факторы [Радзинский В. Е., Галина Т. В., 2007]. Например, у беременных с генетически обусловленной гиперхолестеринемией возрастает частота преэклампсии. При этом проведение детоксикационной терапии (ПА) способствует благоприятному течению гестации, в том числе из-за эффектов детоксикации и улучшения маточно-плацентарного кровотока [Beigel Y. et al., 1998]. Мы полагаем, что «чистых» форм преэклампсии не бывает, так как у беременных имеется множество порой неучтенных неблагоприятных факторов, способствующих развитию эндотоксикоза в биологической системе мать плацента плод. У здоровых беременных в 1,5 раза чаще по сравнению с небеременными женщинами увеличивается количество циркулирующих в крови поврежденных эндотелиоцитов и цитокинов (ИЛ 1, ИЛ 6, ФНО-α). При развитии преэклампсии из-за дисфункции систем ПОЛ и антиоксидантной защиты нарастает степень эндотоксикоза, альтерации сосудистого эндотелия, вследствие чего возникает ишемия органов и систем, может развиться СПОН [Евтюхина Ж. В., 2003]. При тяжелой преэклампсии, как результат декомпенсации функции деструктивно измененных эндотелиоцитов, концентрация цитокинов в крови снижается [Шабунина-Басок Н. Р. и др., 2001]. Мы не исключаем того, что при тяжелой форме болезни снижение уровня цитокинов в крови связано с их фиксацией на активных 24

25 Глава 1. Этиология преэклампсии центрах транспортных белков, на мембранах клеток крови и с депонированием в тканях. У беременных повреждаются не только клетки эндотелия, но и клетки крови, жизненно важных органов (почек, печени, сердца, плаценты и др.), чему подтверждением служит выявление соответствующих аутоантител в сыворотке крови матери, в пуповинной крови, в околоплодных водах. При преэклампсии количество подобных аутоантител (и плодовых также) увеличивается существенно, что свидетельствует о прогрессировании поражения клеток матери и плода [Елютин Д. В. и др., 2001; Радзинский В. Е. и др., 2003; Макаров О. В. и др., 2011; Halligan A. et al., 1994]. Фрагменты разрушающихся клеток выступают в качестве антигенов. По данным М. М. Зиганшиной и соавт. (2010), в норме в первой половине беременности уровень HLA-G в крови повышен, а во второй половине снижается. При понижении уровня HLA-G в первой половине можно ожидать развития патологии у беременных, а повышенное содержание HLA-G в крови в III триместре при преэклампсии считают следствием массированного апоптоза, развивающегося вследствие генерализованного вазоспазма, ишемических и гипоксических изменений в органах с нарушением их функции и гибели клеток. То есть эти авторы рассматривают свободную форму HLA-G как «молекулу опасности» у беременных. Мы полагаем, что «массированный апоптоз» (по М. М. Зиганшиной и соавт., 2011) является следствием не клинических проявлений преэклампсии, а есть следствие недиагностированного накопления эндотоксинов, напрямую повреждающих лейкоциты и угнетающих функции системы иммунитета у матери и плода, в частности фагоцитарную функцию нейтрофилов, определяемую по НСТ-тесту [Ветров В. В., 2000]. Много ранее В. В. Строгановым (1940), Л. С. Персианиновым и соавт. (1971) подчеркивалось, что интоксикация у беременных нарастает изза увеличения количества продуктов распада клеток организма матери, плода и плаценты. Уже со 2 го месяца беременности в кровоток матери поступают эритроциты плода, клетки трофобласта, а в более поздние сроки в условиях гипоксии в организме плода образуется много недоокисленных продуктов обмена, поражающих организм матери. Иными словами, сами по себе плод и плацента могут выступать в качестве повреждающих факторов и источников ЭТС. Есть мнение, что преэклампсия развивается у беременных с двойней чаще, чем при одноплодной беременности, по причине суммарно больших размеров плацентарной ткани [Шифман Е. М., 2002]. Мы полагаем, что преэклампсия у этих женщин возникает из-за комплекса причин, обусловленных многоплодной беременностью (гиперметаболизм, наличие двух-трех плодов как источников ЭТС, и, значит, большего числа поврежденных клеток и пр.). Процессы нидации оплодотворенной яйцеклетки и плацентации В. Н. Серов и соавт. (2002) называют «завоеванием плацентарного 25

26 Неосложненная преэклампсия плацдарма», что, как и при всякой войне, обязательно сопровождается разрушением, то есть повреждением ткани матки и сосудистого эндотелия. Процесс повреждения продолжается при формировании маточноплацентарного круга кровообращения и более выражен при так называемой «недостаточности плацентарного ложа матки», к которой ведут исходные воспалительные, гормональные и аутоиммунные нарушения. Другими факторами риска для развития недостаточности плацентарного ложа матки являются: возраст, раннее начало половой жизни, позднее менархе, нарушения менструального цикла, курение, ожирение, отягощенный соматический и гинекологический анамнез и пр. [Заякин В. А., 2004; Говоруха I. Т. и др., 2009; Лунева И. С., 2010; Барановская Ю. П., Панова И. А., 2011; de Puy A. M. et al., 2009; Smioni P., 2009]. Но известно, что указанные факторы являются фоном для развития преэклампсии и, как мы представили выше, из-за возможного недиагностированного эндотоксикоза. Плацента выполняет множество функций (обмен веществ между матерью и плодом, синтез большого количества белков, гормонов, ферментов и пр.). Также она является тканью, которой присущ и процесс старения. При преэклампсии этот процесс ускоряется. Инфаркты могут занимать до 30 % от площади плаценты [Аржанова О. Н. и др., 2001; Roberts J. M., 2000]. Некоторые авторы считают, что термин «старение» плаценты, отражающий атрофические, склеротические и дистрофические процессы в плаценте, неправомочен, а наличие отставания массы плаценты от роста плода, уменьшение функциональной активной поверхности хориона, накопление фибриноида, инфарктов в детском месте являются закономерными компенсаторными реакциями, направленными на обеспечение нормального роста и развития плода [Айламазян Э. К. и др., 2004]. А. В. Цинзерлинг и соавт. (1995) считают, что инволютивно-дистрофические изменения плаценты, традиционно рассматриваемые как нормальные, на самом деле являются проявлениями патологических процессов, в частности инфекционных. У % женщин, перенесших преэклампсию, выявляются грубые морфологические изменения в плаценте с развитием воспаления бактериальной, герпетической, хламидийной и прочей этиологии [Ветров В. В., 1995; Тришкин А. Г. и др., 2009; Salafia C. et al., 1998]. По сравнению с нормально протекающей беременностью при осложнениях беременности у женщин повышена цитотоксичность фагоцитов за счет усиления ими продукции токсичных АФК, способствующих развитию некроза децидуальной оболочки и трофобласта, коагуляционных нарушений и прерыванию беременности [Никулин Б. А. и др., 2008]. У беременных с преэклампсией общее количество моноцитов, сегментоядерных нейтрофилов и лимфоцитов в околоплодных водах соответственно в 4,5; 3 и 2,5 раза выше, чем у пациенток с нормально протекающей беременностью [Хамуля Н. М. и др., 1998]. В эксперименте и в клинике доказано, что клетки хориальных ворсин при гипоксии, инфекции и преэклампсии усиливают синтез повреждаю- 26

27 Глава 1. Этиология преэклампсии щих эндотелий факторов цитокинов (ИЛ 1β, ФНО-α и др.) [Амчиславский Е. И. и др., 2003; Стрельская О. В., Дубов А. В., 2009; Benyo D. F. et al., 1997]. Однако продукция цитокинов выше нормального уровня может приводить к тромбозам и ишемическим некрозам в плаценте [Русакова Л. А., Хамадьянов У. Р., 2009]. С нарастанием степени тяжести преэклампсии отмечается снижение синтетической активности плаценты в отношении плацентарных протеинов и децидуальных факторов (белков «синтоксинов») на фоне резкого возрастания в крови белка «кататоксина», оказывающего, согласно экспериментальным данным, стимулирующее воздействие на адренэргические структуры гипоталамуса. В клинике при тяжелой преэклампсии соотношение белков «синтоксинов» и белков «кататоксинов» снижается в 5,7 раза [Гусак Ю. К., 2008]. Так или иначе, в плаценте и в норме, и особенно при ишемическом повреждении, накапливаются токсичные вещества (АФК, продукты ПОЛ и пр.), которые сами по себе, а также при назначении инфузионных средств, антиагрегантов «вымываются» в системный кровоток матери («ятрогенная реперфузия плаценты») [Серов В. Н. и др., 2002; Николаева Ю. А. и др., 2007; Henriksen T., 2000]. Доказано, что при физиологическом течении беременности в сыворотке крови женщин повышается по сравнению с небеременным состоянием концентрация как провоспалительных (ИЛ 1β, ИЛ 2, ИЛ 6, ФНО-α), так и, в меньшей степени, противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10). При угрозе прерывания беременности концентрация провоспалительных цитокинов (в основном за счет ИЛ 6, ИЛ 8 и ФНО-α) увеличивается в еще большей степени, а противовоспалительных умеренно снижается [Чистякова Г. Н., 2007]. Автор считает, что нормальный цитокиновый профиль обеспечивает динамическое равновесие между процессами инвазии и отторжения трофобласта. При ВУИ плода отмечается эта же закономерность в отношении цитокинов в сыворотке крови матери, в амниотической жидкости и в пуповинной крови. Повышение коэффициента соотношения провоспалительных (ИЛ 1) и противовоспалительных (ИЛ 10) цитокинов заставляет предположить переход инфицирования в воспалительный процесс [Кан Н. Е., Верясов В. Н., 2009]. Установлено, что общие и местные инфекции различной этиологии неблагоприятно воздействуют на все звенья фетоплацентарного комплекса, способствуя развитию хронической недостаточности функции плаценты, являющейся постоянно действующим источником ЭТС, резервуаром инфекции [Цинзерлинг А. В. и др., 1995; Ким Е. И., Лучанинова В. Н., 2008]. Установлено, что у женщин с кариозными зубами, у перенесших ОРВИ в 3 4 раза чаще, чем у здоровых беременных, регистрируется преэклампсия [Казакова Н. В., 2003; Разумова С. Н., 2003]. При этом страдает плод, у которого выявляется сочетание синдромов эндотоксикоза, ВУИ, ЗВУР [Буданов П. В., Стрижаков А. Н., 2009; Oleszzuk J. et al., 2000]. При преэклампсии и формировании ЗВУР плода отмечается дисбаланс между ранними и поздними этапами апоптоза лимфоцитов, а также нарушается 27

28 Неосложненная преэклампсия продукция трансформирующего фактора роста бета 2 (TGFβ2), способствующего усилению элиминации активированных клонов лимфоцитов из периферического кровотока матери [Кудряшова А. В. и др., 2008; Briana D. D., 2009]. По мнению Н. Е. Кан и соавт. (2008), маркерами эндогенной интоксикации, объективно отражающими степень тяжести патологического процесса, являются продукты деструкции тканей, включающие МСМ, активные продукты, взаимодействующие с тиобарбитуровой кислотой и кислоторастворимыми фракциями нуклеиновых кислот. Продукты деструкции тканей ответственны за развитие таких патологических эффектов, как нарушение проницаемости гематоэнцефалического барьера и системы микроциркуляции, развитие вторичной иммуносупрессии, ингибирование митохондриального окисления. По данным авторов, в основной группе у 90 женщин (с ВУИ плода) достоверно чаще, чем в контрольной группе (90 женщин без ВУИ плода), встречалось сочетание двух и более инфекций, заболевания и осложнения беременности (пиелонефрит, ранний токсикоз, угроза прерывания, многоводие, плацентарная недостаточность и пр.), а показатели продуктов деструкции тканей в крови женщин и особенно в околоплодных водах были выше. Оказалось, что у новорожденных, родившихся у матерей основной группы, диагностировали внутриутробную пневмонию (88 %), нарушение адаптационных возможностей (41 %; в контроле 22 % детей), отечный синдром (37 %; в контроле 23 %), гипербилирубинемию (30 %; в контроле 19 %), геморрагический синдром (23 %; в контроле 15 %). По данным В. Н. Серова и соавт. (2007), инфекция (ОРВИ, пиелонефрит и пр.) у беременных сопровождается закономерным развитием лейкоцитарной инфильтрации и дегенеративно-воспалительных изменений в органах и тканях, в том числе и у плода. При этом в условиях оксидативного стресса активированные гранулоциты и макрофаги изменяют окислительный метаболизм, в том числе продуктов липидного обмена. В свою очередь, усиление процессов ПОЛ сопровождается развитием патологических реакций, приводящих к нарушению нормального метаболизма на клеточном и органном уровнях. При этом идет накопление продуктов деструкции тканей, способствующих нарушению синтеза белка, разобщению фосфорилирования и окисления и т. д. Представляется, что страдания плода при ВУИ обусловлены не столько нарушением обменных процессов (они вторичны), сколько прямым разрушающим влиянием инфекции и эндотоксинов на клетки системы мать плацента плод. ВУИ плода свидетельствует о несостоятельности маточно-плацентарного и плацентарно-плодового антимикробных барьеров. При язвенно-некротическом энтероколите и при ишемической нефропатии у новорожденных концентрация МСМ в плазме крови повышалась по сравнению со здоровыми младенцами соответственно в 5 и в 2 раза [Исюпова Г. И. и др., 2001; Куликова Н. И. и др., 2008]. Утилизация отходов жизнедеятельности плода (и плаценты) происходит за счет функционирования маточно-плацентарного кровотока и за 28

29 Глава 1. Этиология преэклампсии счет дренирования в кровоток матери содержимого полости матки. Околоплодные воды являются результатом жизнедеятельности амниона и плода (в основном отделяемое почек). Состав вод постоянно меняется (полностью каждые три часа) в результате заглатывания, вдыхания плодом, всасывания в кровоток матери через стенку матки [Макаров О. В., 2003]. Поэтому в плодовместилище, играющем, по сути, и роль «биотуалета» для плода, постоянно циркулируют ЭТС, для обезвреживания и выведения которых системе мать плацента плод требуются значительные усилия [Ветров В. В., 2003]. Выше мы указывали, что для развития СЭИ необходим повреждающий организм фактор, способствующий образованию первичных ЭТС [Соломенников А. В., 2000]. В период гестации в качестве такого фактора выступает сама беременность. А избыток ЭТС в организме женщины возникает в результате многих причин (сложнейшая перестройка обменных процессов и гормонального фона, иммунная несовместимость, соматические болезни, жизнедеятельность плода и плаценты и др.) с развитием «физиологического эндотоксикоза» в биологической системе мать плацента плод [Ветров В. В., 2000]. К аналогичному мнению пришли и другие исследователи, выявившие с помощью углубленных динамических исследований (уровней МНиСММ и ОП в плазме крови, на мембранах эритроцитов, в моче, общей и эффективной концентраций альбумина, показателей ПОЛ в крови, степени гемолиза эритроцитов и пр.) у здоровых беременных начальные признаки эндогенной интоксикации, более выраженные в первом триместре [Пестряева Л. А. и др., 2001; Чермных С. В., 2006; Ерофеев Е. Н., 2010]. По мере адаптации к беременности, в основном за счет усиления функций СЕД, у женщин происходит частичная или полная нормализация вышеуказанных показателей. Но при наличии дополнительных повреждающих воздействий (инфекция, угроза прерывания и др.) нарушения гомеостаза приобретают прогрессирующий характер с проявлениями латентной (компенсированной), субкомпенсированной и декомпенсированной ЭИ. Для вынашивания беременности женщине нужно отменное здоровье, чтобы преодолеть многие как внешние (неблагоприятные экологические факторы, излишняя медикаментозная нагрузка и пр.), так и внутренние (заболевания и осложнения, способствующие гипоксии, повреждению тканей, в том числе плода и плаценты) неблагоприятные токсичные воздействия. Нередко на фоне избыточного образования ЭТС и несостоятельности систем защиты в биологической системе мать плацента плод формируется СЭИ с обязательно сопровождающими его синдромами воспалительного ответа организма, ДВС и СПОН, что, по нашему мнению, и является преэклампсией. Изменения в плаценте, вероятно, имеют решающее значение в прогрессировании СЭИ: при инволютивно-дистрофических, воспалительных изменениях плаценту можно рассматривать как постоянно действующий дополнительный источник токсичных веществ, а при гнойном плацентите как «абсцесс». После родов, в связи с дренированием плодовмести- 29

30 Неосложненная преэклампсия лища, эндогенная интоксикация у матери, если процесс не зашел слишком далеко, постепенно купируется. Однако сама по себе послеродовая матка в процессе инволюции также является источником образования токсичных веществ. При наличии дополнительных условий (осложнения родов, патологическая кровопотеря, активация (попадание извне) инфекции и пр.) у родильниц возможно усугубление эндотоксикоза. Выводы К. П. Улезко-Строгановой (см. начало главы) можно дополнить лишь тем, что в роли «какого-то общего токсичного агента» при преэклампсии выступает очень большое количество токсинов, поступающих извне и постоянно образующихся не только в плаценте, но и во всей биологической системе мать плацента плод. Основным этиологическим фактором осложнения выступает сама беременность, при предохранении от которой, как справедливо отмечают некоторые авторы, преэклампсии не бывает [Валленберг Х., 1998]. 30

31 Глава 2. Патогенез преэклампсии В патогенезе СЭИ имеются три основных фактора. Во первых, начальный повреждающий клеточные мембраны фактор токсины. Во вторых, комплекс реакций, провоцирующихся или индуцирующихся первым фактором (активация систем мононуклеарных фагоцитов, нейтрофильных полиморфно-ядерных лейкоцитов, комплемента, свертывания крови и фибринолиза, калликреин-кининовой системы и др.). В третьих, нарушения капиллярной перфузии, реологических свойств крови, сосудистого тонуса, гиповолемии и др. с развитием СПОН и выработкой в органах-мишенях вторичных ЭТС, усугубляющих патологический процесс [Ерюхин И. А., Шашков Б. В., 1995]. В современных руководствах по преэклампсии 2 й и 3 й факторы данной схемы представлены довольно широко, а вот начальный фактор (эндотоксины) почему-то игнорируется, хотя ранее именно он доминировал в учении о патогенезе эклампсии. В. В. Строганов (1940) считал, что токсичные элементы плодного яйца (последа, околоплодных вод, самого плода), токсины кишечника женщины, попадая в кровоток, оказывают разнообразное повреждающее воздействие на организм беременной. Во первых, эти белковые тела сами по себе выступают как эндотоксины. Во вторых, для их нейтрализации у женщины образуются антитела, и возникающая сенсибилизация организма способствует повышенной чувствительности органов и систем беременной к повреждающему воздействию токсинов. В третьих, комплексы антиген-антитело высокотоксичны для нервной и эндокринной систем, печени и почек. В четвертых, усиленная деятельность эндокринных желез сопровождается увеличением выработки вазоактивных веществ, развитием сосудистого спазма в жизненно важных органах с нарушением их функции. В легких случаях заболевания у женщин возникает предэкламптическая токсемия, в тяжелых случаях эклампсия, при которой еще более нарушается кровообращение, а следовательно деятельность головного мозга, сердца, печени, почек с накоплением новых токсинов в организме беременной. Что добавить к этим простым и понятным любому здравомыслящему специалисту тезисам? Однако в последующие годы точка зрения изменилась как в иностранной, так и в отечественной литературе. С 70-х годов прошлого века стало указываться, что при преэклампсии в результате действия вазоактивных веществ происходит генерализованный спазм периферических сосудов, разрываются «связи» между клетками эндотелия капилляров с последующим выходом плазмы и клеток крови в интерстиций, уменьшением объема циркулирующей крови (ОЦК), сгущением крови, ухудшением регионарной гемодинамики и метаболизма тканей и 31

32 Неосложненная преэклампсия т. д. [Айламазян Э. К., 1988; Ариас Ф., 1989]. То есть главное появление вазоактивных веществ, «спазм периферических сосудов». Согласно современным данным, опасность прорыва крови в окружающую ткань возникает по достижении уровня артериального давления (АД), превышающего верхний предел ауторегуляции и лишь при появлении сегментарной дилатации артериол [Ившин А. А. и др., 2005]. Выставленный на первый план «спазм сосудов» до сих пор нередко примитивно и определяет суть преэклампсии. Мы полагаем, что решающее значение в переоценке влияния эндотоксикоза имели две причины: 1) точка зрения специалистов о том, что «специфического токсина, вызывающего токсикоз, не выявлено»; 2) успехи биохимиков, изучавших влияние сосудосуживающих и сосудорасширяющих факторов при преэклампсии. В методических указаниях по преэклампсии от 1987 года [Кулаков В. И. и др., 1987] упоминаний об эндотоксикозе вообще нет, а позднее в таком же документе звенья патогенеза заболевания представлены в следующем виде: генерализованный вазоспазм, гиповолемия, нарушение реологических и коагуляционных свойств крови, синдром ДВС, эндотоксинемия, гипоперфузия тканей, повреждение клеточных мембран с изменением функции клеток, постгипоксическими поражениями тканей и развитием СПОН [Савельева Г. М. и др., 2000]. М. А. Репина (2000) главной составляющей патогенеза преэклампсии считает острое поражение сосудистой системы с нарушением функции клеток эндотелия, повреждением и нарушением функции тромбоцитов, эритроцитов, развитием гиповолемии и пр. При этом в числе многих «виновников» пусковых механизмов повреждения микрокровотока называются обеднение организма обязательными компонентами всех клеточных мембран фосфолипидами, и усиление влияния сосудосуживающих факторов (эндотелины, ангиотензин и др.) при уменьшении влияния простациклина, оксида азота. В отношении последнего одни ученые находят, что при недостатке или чрезмерной продукции оксид азота оказывает повреждающее воздействие на клетки эндотелия [Жирова Н. В., 2004; Белова Н. Г. и др., 2010; Tranguilli A. et al., 2004], другие отрицают это [Diejomaoh F. et al., 2004]. В. И. Черний и соавт. (2005) отмечают, что основными факторами для развития СПОН при тяжелой преэклампсии являются: неадекватная вегетативная реактивность организма; микробное обсеменение; синдром системного воспалительного ответа; вторичный иммунодефицит с развитием аутоиммунного поражения органов и систем; нарушение функции гематоэнцефалического барьера с аутоиммунным поражением гипоталамо-гипофизарных образований. В то же время сами авторы отмечают, что у 58 % больных с полиорганной недостаточностью при тяжелой преэклампсии имеется токсикодисцикулярная энцефалопатия 2 3-й степени с явлениями отека и набухания головного мозга. 32

33 Глава 2. Патогенез преэклампсии По мнению И. Д. Медвинского и соавт. (2000), в патогенезе СПОН при преэклампсии решающую роль играют три фактора: 1) дезорганизация в лейкоцитарно-лимфоцитарном комплексе с повреждением мембран клеток, повышением содержания в крови эндотелиоцитов и молекул клеточной адгезии; 2) нарушения в тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза с увеличением тромбогенного потенциала и повреждением микроциркуляторного русла; 3) прогрессирующий эндотоксикоз, потенцирующий 1 й и 2 й факторы. Пожалуй, первое после тридцатилетнего замалчивания проблемы серьезное обоснование наличия эндотоксикоза при преэклампсии было представлено в монографии В. Н. Серова и соавт. (2002), в которой целая глава посвящена роли эндотоксемии в формировании экламптической энцефалопатии. Авторы упомянули о решающем факторе в развитии преэклампсии «завоевании плацентарного плацдарма» в матке. Как мы уже указывали, войны без повреждения и ответных защитных реакций не бывает. Именно об этом пишет и Е. М. Вихляева (2009), проанализировавшая данные литературы по преэклампсии. Автор отметила, что в настоящее время существует концепция двухстадийности процесса при развитии преэклампсии. На доклиническом этапе преобладают дефекты имплантации и плацентации с нарушением дифференцировки цитотрофобласта, трансформации спиральных артерий, развитием ишемии/гипоксии плаценты с развитием оксидативного стресса. На второй, клинической стадии устремляющиеся в материнский кровоток молекулярно-биологические соединения (в нашем понимании токсичные вещества) инициируют развитие системного воспалительного ответа, эндотелиальной сосудистой дисфункции и патогномоничного для преэклампсии клинического симптомокомплекса. Подчеркнем еще раз, что доклиническое «завоевание плацентарного плацдарма» [Серов В. Н. и др., 2002], обязательное поступление в ткани, в кровоток матери токсичного содержимого разрушенных клеток и защитные реакции (в том числе и воспаления) лишь начало борьбы в системе мать плацента плод и исход ее зависит от очень большого количества факторов В любом случае после долгого перерыва специалисты вновь стали признавать роль эндотоксикоза в патогенезе преэклампсии, но чаще лишь во второстепенном качестве. В предыдущей главе мы показали, что у беременных имеется множество факторов, вызывающих или провоцирующих появление эндотоксинов, присутствующих на всех этапах формирования СЭИ (преэклампсии). ЭТС обеспечивают прогрессирующее поражение структур жизнеобеспечения в системе мать плацента плод, обусловливая полиморфизм, сочетанность патогенетических звеньев и клиники заболевания. Заметим, что если в представленные современные акушерские модели фактор токсинов поставить на первое место, то схемы патогенеза преэклампсии приблизятся к классической схеме В. В. Строганова и к схемам патогенеза СЭИ специалистов по эндотоксикозу. 33

34 Неосложненная преэклампсия Патологические процессы при преэклампсии являются продолжением тех изменений, которые возникают при физиологической беременности, а артериолоспазму предшествует дилатация сосудов [Петров Маслаков М. А., Сотникова Л. Г., 1971; Шифман Е. М., 2002]. Эти изменения соответствуют патогенезу при «физиологическом эндотоксикозе», всегда присутствующем при нормальном течении беременности и быстрее прогрессирующем в случаях исходных и/или приобретенных заболеваний органов и систем защиты. Микроциркуляторные нарушения, наблюдаемые при развитии ЭИ, включают в себя «поломку» в разных звеньях: в сосудах диаметром менее 500 мкм, в свертывающей системе крови и в гемореологии, определяющих текучесть форменных элементов, проницаемость сосудистой стенки, состояние интерстициальных и клеточных секторов, лимфатического дренажа [Бессмельцев С. С., Абдулкадыров К. М., 2002]. В. Т. Долгих (1997) указывает, что под воздействием ЭТС поврежденные клетки выделяют большое количество БАВ (гистамина, гепарина, брадикинина, калликреина и пр.) с последующими вазодилатацией, повышением проницаемости стенок сосудов микроциркуляторного русла с усилением экстравазации, сгущением крови, нарастанием ее вязкости, наклонности к сладжированию и микротромбозу. Ученый подчеркнул, что ЭТС в организме способствуют нарушению микроциркуляции на уровне функционального элемента, включающего клетки, паренхиму органа, единицу микроциркуляторного русла гистион (состоит из артериолы, прекапилляров, капилляров, посткапилляров, венулы, лимфатических капилляров, артериоло-венулярных анастомозов), нервные волокна с рецепторами, соединительную ткань. Иными словами, ЭТС запускают комплекс строго последовательных реакций с нарушением микроциркуляции, повреждением всех составляющих функциональных элементов (Долгих В. Т., 1997), в том числе эндотелия и клеток крови. Нарушение микроциркуляции у больных сопровождается задержкой ЭТС в тканях [Марусанов В. Е. и др., 1995]. Система мать плацента плод в борьбе за свое существование активно защищается от ЭТС. Мы полагаем, что проявлением защиты является изменение гомеостаза у беременных в сравнении с небеременным состоянием. При этом показатели основных констант не выходят за пределы «нормы беременной». «Норма беременных» характеризуется «гиперволемией, увеличением гидратации тканей, относительной гипоонкией, разведением всех физиологических констант, умеренной гиперкоагуляцией, селективной иммуносупрессией» [Петров Маслаков М. А., Сотникова Л. Г., 1971; Серов В. Н., Маркин С. А., 2003], увеличением в системе мать плацента плод содержания общего белка, количества эритроцитов и лейкоцитов [Гармашева Н. Л., Константинова Н. Н., 1978], усилением детоксикационной функции печени, увеличением клубочковой фильтрации в почках [Карпов О. И., Зайцев А. А., 1998]. 34

35 Глава 2. Патогенез преэклампсии По нашему мнению, гипоонкия (гипопротеинемия) развивается не только из-за «физиологического разведения крови» [Шифман Е. М., 2002], но в основном из-за защитного перехода альбумина в интерстиций вследствие повышенной порозности эндотелия сосудов с целью связывания и переноса токсичных веществ в системы детоксикации. С этим же связано и увеличение гидратации тканей. Селективная иммуносупрессия обусловлена дисбалансом в звеньях системы иммунитета в процессе постоянной борьбы с ЭТС. Гиперкоагуляция связана с компенсаторной активацией воспалительного ответа организма в ответ на повреждение клеток и тканей при формировании, развитии и функционировании фетоплацентарной системы. Увеличение содержания белков крови, «красных» клеток крови необходимо для переноса ЭТС в системы детоксикации, а лейкоцитоз отражает усиление воспалительного ответа организма на токсическую агрессию. Усиление функции печени и почек у беременных необходимо для выведения избытка ЭТС [Ветров В. В. и др., 2004]. То есть при накоплении ЭТС в системе мать плацента плод развиваются защитные механизмы по их связыванию, биотрансформации, переносу в СЕД, функции которых компенсаторно усиливаются. М. Я. Малахова (2000) подчеркнула, что в плазме крови здоровых людей ЭТС всегда присутствуют в небольшом количестве, а при патологических состояниях их концентрация возрастает в 1,5 2 раза. Выделение клеткой продуктов нарушенного метаболизма (первичных токсинов) исходно связано с поражением клеточных мембран, когда изменяется обмен между клеткой, интерстициальной жидкостью, эндотелием сосудов и содержимым капилляров. Местные повреждения в звене транскапиллярного обмена сопровождаются нарушениями гуморальной и нервной регуляции клетки, фильтрации и реабсорбции воды, изменением физикохимического состояния межклеточного вещества, увеличением объема интерстициального пространства с нарастанием тканевой гипоксии. При нормально протекающей беременности и в начальных стадиях развития преэклампсии происходит компенсаторное усиление процессов потребления кислорода тканями. При прогрессировании преэклампсии, вследствие нарушения микроциркуляции и функции дыхательных ферментов клеток, доставка кислорода и интенсивность утилизации кислорода в тканях снижаются [Чижов А. Я. и др., 1988]. При этом отмечается снижение общей концентрации кислорода в крови и гемоглобина в эритроцитах, более интенсивное течение процессов ПОЛ и АОА, а повышение концентрации пировиноградной кислоты свидетельствует о наличии анаэробных процессов. На фоне гипоксии и накопления токсичных недоокисленных продуктов обмена развивается компенсированный метаболический ацидоз без наличия компенсаторной гипервентиляции [Кабанова И. В., 1997]. Гипоксия и расстройства микроциркуляции являются непосредственной причиной нарушений кислородо- и энергозависимых функций клеток (синтез АТФ и др.) с поломкой лизосомальных мембран и выходом в кровоток ферментов, негативно влияющих на мембраны других клеток 35

36 Неосложненная преэклампсия органов-мишеней [Зильбер А. П., 1996; Marshall J. C., 2001]. В этих условиях образование новых патологических метаболитов (вторичных токсинов) неизбежно. На фоне длительного и постоянного повреждающего воздействия факторов, присущих беременности (развитие и функционирование фетоплацентарной системы, гиперметаболизм, гормональные перегрузки и пр.), а также заболеваний и осложнений у матери (и у плода), ЭТС перемещаются с током крови и лимфы по всей системе мать плацента плод с дистанционным поражением органов. Вследствие эндотоксикоза нарушается проницаемость сосудистой стенки и часть воды с альбумином перемещается из сосудистого русла в интерстиций, где скапливается 90 % всех токсичных веществ, способствующих усугублению нарушений дренажно-детоксикационной функции лимфатической системы с дальнейшим повреждением клеточных структур [Буянов В. М., Алексеев А. А., 1990; Беляков Н. А., 1998; Воинов В. А., 2010]. Следствием являются вторично возникающие гиповолемия, гипопротеинемия, интерстициальный токсический отек, защитный генерализованный спазм артериол (для поддержания кровотока и функции жизненно важных органов, в том числе и плаценты) с накоплением в организме все новых токсичных веществ (вторичных, третичных и т. д.). Прогрессирующие нарушения микроциркуляции, гемостаза, ПОЛ и других функциональных систем способствуют формированию патогенетического порочного круга СЭИ, синдромов системного воспалительного ответа организма (ССВО), ДВС и СПОН [Ветров В. В., 2000]. То есть при преэклампсии присутствуют все признаки критического состояния: гиповолемия, централизация кровообращения, гипоксемия, ухудшение реологических свойств и микроциркуляции крови жизненно важных органов с клиническими проявлениями полиорганной недостаточности [Серов В. Н., Маркин С. А., 2003]. И первопричиной всех этих процессов является прогрессирующий синдром ЭИ. При исходных соматических заболеваниях наступление органносистемных дисфункций и развитие СПОН у больных ускоряется. М. А. Репина (1988) показала, что все умершие от осложнений преэклампсии женщины имели по несколько соматических заболеваний, зачастую не диагностированных на момент смерти. Компенсаторный спазм сосудов в ответ на гиповолемию, обусловленную перемещением жидкости и альбумина в интерстиций, при неблагоприятных условиях, в том числе при неадекватной терапии, прогрессирует и, в свою очередь, создает новые патогенетические предпосылки для дальнейшего повреждения тканей (гипоксия) и развития осложнений преэклампсии. После родов при тяжелых формах болезни вазоконстрикция сохраняется дольше 8 10 суток, проявляется артериальной гипертензией, повышением общего периферического сопротивления [Мазурская Н. М. и др., 2011]. Это естественно, так как эндотоксикоз, как и хроническая гиповолемия, убывает после родоразрешения постепенно. А. Н. Дюгеев и соавт. (1999) отмечали, что преэклампсия это проявление «хронического 36

37 Глава 2. Патогенез преэклампсии гиповолемического шока» и подчеркивали нецелесообразность и опасность назначения антигипертензивных препаратов без предварительного устранения гиповолемии. Напомним, что для лечения преэклампсии с целью коррекции гиповолемии и гипопротеинемии И. И. Яковлев (1971) рекомендовал ежедневно вводить беременным до 500 мл донорской свежезамороженной плазмы (СЗП). По нашему мнению, это ошибочно и опасно (см. далее). Наиболее изучены при преэклампсии патологические эффекты «окислительного стресса», «глюкокортикоидного и цитокинового кризиса» и т. д., связанные с поражением эндотелия, клеток крови (фагоцитов, лейкоцитов и др.) и запуском каскадной активации систем комплемента, коагуляции, фибринолиза и пр. Более подвержены окислительному стрессу эритроциты, так как в них в отличие от ядерных клеток нет собственной системы выработки антиокислительных ферментов. На фоне гиперметаболического катаболизма при распаде белков, жиров и углеводов в организме накапливается избыточное количество ЭТС [Сторожук П. Г. и др., 2002; Burton G. J. et al., 2004]. Доказано, что, помимо вышеупомянутых последствий (повреждение клеток, систем микроциркуляции, гемостаза и др.), ЭТС обладают следующими эффектами: нарушают деятельность центральной и вегетативной нервной системы; участвуют в дезинтеграции гуморальных и клеточных механизмов иммунитета (развитие состояния вторичной иммунодепрессии); оказывают ингибирующее действие на эритропоэз, на биосинтез белка и адениловых нуклеотидов, на тканевое дыхание; нарушают транспорт кислорода гемоглобином, лимфо-, ликвородинамику, натрий-калиевый баланс; усиливают ПОЛ в тканях, порозность сосудов и пр. [Беляков Н. А., 1998]. Указанные проявления обязательно присутствуют и при преэклампсии [Рузиева Н. Х. и др., 2009; Попова Л. С. и др., 2011; Филина К. В. и др., 2011; Serdar Z. еt al., 2002; Madazli R. et al., 2002]. Особенностями этих нарушений гомеостаза является сочетанность на фоне прогрессирующего эндотоксикоза (из-за накопления новых ЭТС), который является патогенетическим механизмом и биохимическим эквивалентом клинических проявлений СПОН. Чем больше нарушаются отдельные функции организма, тем больше механизмов включается в патогенетический процесс с усугублением поражения, и на всех этапах решающую роль в формировании порочных кругов и реализации механизмов патогенеза СЭИ и СПОН играют именно ЭТС [Чаленко В. В. и др., 2002]. В 1929 году Г. А. Бакшт писал, что «в конце физиологической беременности гомеостаз женщины находится на грани возможностей и малейшее осложнение в виде интоксикации делает организм несостоятельным, резко меняя состав продуктов белкового метаболизма». По его мнению, поздний токсикоз (ныне преэклампсия) развивается у беременных не в результате воздействия токсинов, исходящих от плода, или образования новых, неизвестных химических веществ, а вследствие неспособности организма справиться с возрастающей метаболической нагрузкой при «диа- 37

38 Неосложненная преэклампсия бетизации его», накоплении в тканях углекислого газа, недоокисленных продуктов белкового, жирового и углеводного обмена. Ныне состояние «диабетизации организма» называют инсулинорезистентностью, обусловленной при физиологически протекающей беременности диабетогенным влиянием плацентарных гормонов и прогестерона [Кулавский Е. В. и др., 2008]. Поэтому ожирение и инсулинорезистентность являются независимыми факторами риска развития гестационного диабета, артериальной гипертензии и тяжелых форм преэклампсии, развивающихся в три раза чаще, чем у женщин с нормальной массой тела. Инсулин способствует выработке вазодилататоров и снижению АД. При инсулинорезистентности клетки эндотелия становятся органом-мишенью для повреждающих факторов, в частности продуктов ПОЛ, угнетающих сосудорасширяющую функцию эндотелия [Мазуров В. И., Якушев В. А., 2006]. При гестационном сахарном диабете 1-го типа у женщин выявляются гипергомоцистеинемия (маркер тромбофилии и дисфункции эндотелия) на фоне гиперкоагуляции, нехарактерной сроку гестации, и маркеры тромбинемии (Д димеры). При диабете 2 го типа эти изменения встречаются реже и менее выражены [Алехин М. В. и др., 2009]. При преэклампсии с нарастанием степени ее тяжести в плазме крови и в эритроцитах повышается не только уровень гомоцистеина, но и фибронектина, снижается уровень фолатов с активацией сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у беременных. Изменения указанных параметров крови имеют прямую связь с тяжестью клиники, уровнем ЭИ, диагностированной по содержанию МНиСММ в плазме крови [Храмушина Е. А., 2000; Мурашко Л. Е. и др., 2003; Ахмедова Е. М. и др., 2004; Аржанова О. И., Капустин Р. В., 2011]. Гомоцистеин в избыточных количествах способствует дегенерации нервных клеток [Boldyrev A., 2007]. Эту особенность подтвердили А. В. Арутюнян и соавт. (2010), сравнившие исходы беременности у двух групп экспериментальных животных, в одной из которых испытуемые (основная группа) получали «метиониновую диету». Оказалось, что у потомства в основной группе по сравнению с контролем была меньше масса тела при рождении и способности к обучению. У самих животных, получавших «метиониновую диету», процент погибших нейронов головного мозга был в два раза выше, чем в контрольной группе. Авторы считают, что токсический эффект гипергомоцистеина и гомоцистеиновой кислоты на нейроны может реализоваться напрямую или через метаботропные глутаматные рецепторы. По сравнению с физиологически протекающей беременностью с нарастанием тяжести преэклампсии в плазме и в форменных элементах крови снижается концентрация эндогенного гепарина, сродство которого к мембранам эритроцитов повышается в 1,5 раза, полиморфно-ядерных лейкоцитов в 2 раза, лимфоцитов в 2,5 раза. Высказано предположение, что эндогенный гепарин и гепариноподобные гликозоамингликаны, фиксирующиеся на мембранах клеток крови, играют роль факторов защиты поврежденных клеток, способствуя снижению их агрегационных свойств [Шорников А. И., 2008]. 38

39 Глава 2. Патогенез преэклампсии Физиологическая беременность это состояние гиперметаболизма. В каждой клетке организма (в эндоплазматическом ретикулуме, митохондриях, цитоплазме) есть система детоксикации, задачей которой является перевод жирорастворимых токсичных субстанций (легко депонируются в подкожной жировой клетчатке, головном мозгу, сальнике, в мицеллярных структурах плазмы крови) в водорастворимое нетоксическое состояние для последующего выведения из организма. Этот процесс протекает в две фазы (рис. 7). В первой фазе токсин при воздействии ферментов группы цитохрома Р 450 подвергается реакциям окисления, восстановления, гидролиза. В результате этого образуется большое количество реакционно-активных частиц кислорода и промежуточных метаболитов, содержащих реакционно-способные группы: -ОН, -СООН, -NH 2, -SH. ЭНДОТОКСИНЫ (нерастворимые вещества) 1-я фаза ферменты цитохрома Р-450 Промежуточные метаболиты (частично растворимые вещества, радикалы кислорода) ТОКСИЧНЫ 2-я фаза ферменты конъюгации Продукты метаболизма (растворимы в воде в желчь, в кал, в мочу) Рис. 7. Система детоксикации в клетках организма [Серов В. Н., Ветров В. В., Воинов В. А., 2011] Во второй фазе промежуточный продукт, иногда более токсичный, чем первоначальный токсин, подвергается реакциям конъюгации (с глюкуроновой кислотой, аминокислотами и др.) с образованием парных эфиров, водорастворимых веществ, легко удаляющихся из организма [Малахова М. Я., 2000]. При избытке ЭТС, несмотря на защитную активацию ферментных систем детоксикации (в печени и др.), в системе мать плацента плод происходит накопление токсичных продуктов метаболизма, активных кислородных радикалов. То есть защитная реакция детоксикации сопровождается накоплением токсичных веществ, в свою очередь активирующих новые клетки системы мать плацента плод и запускающих (усиливающих) новые защитные реакции свободнорадикального окисления, воспаления и др. Заметим, что в норме эти процессы идут постоянно, строго контролируются и организм имеет «запас прочности» на случай «непредвиденных обстоятельств». Одной из защитных функций, обеспечивающих нормальное функционирование аэробного организма (элиминация ксенобиотиков за счет активации фагоцитоза, моделирование активности ферментов дыхательной цепи в митохондриях, пролиферация, дифференциация и апоптоз клеток и пр.), является свободнорадикальное окисление [Сидорова И. С. 39

40 Неосложненная преэклампсия и др., 2007]. Как важный и многокомпонентный процесс превращений кислорода, липидов, нуклеиновых кислот и белков, он непрерывно происходит во всех органах и тканях, но не сопровождается повреждением последних за счет согласованной работы защитной АОС [Азнабаева Ю. Г. и др., 2002; Беляков Н. А., Семесько С. Г., 2005; Kaur C. et al., 2008]. При наличии преэклампсии у беременных процессы ПОЛ протекают более интенсивно, чем при физиологической беременности и сопровождаются дисбалансом в системах свободнорадикального окисления и АОС [Куликов С. А. и др., 2010]. Способствуют этому гиперпродукция половых гормонов, хроническая анемия, воспалительные процессы, заболевания внутренних органов [Усманова Г. Я., Фархутдинов Р. Р., 1999; Каримов Х. Я. и др., 2000]. При этом отмечается повышение содержания в организме свободных радикальных форм кислорода (первичные свободные радикалы супероксид-анион и оксид азота; вторичные гидроксильный радикал, синглетный кислород, перекись водорода и пероксинитрит), имеющих неспаренный электрон на наружной орбите и обладающих высокой активностью [Хавинсон В. Х. и др., 2003]. Имеются сведения, что синтез супероксид-аниона инициируется ангиотензином II, а оксид азота образуется при окислении L аргинина под действием NO-синтетазы при участии кальдомодулина. Этот процесс завершается синтезом высокоактивного пероксинитрита. Супероксиданион может восстанавливать трехвалентное железо в двухвалентное. При взаимодействии последнего с перекисью водорода, перекисями липидов и гипохлоритом образуются высокотоксичные вторичные радикалы. Они могут разрушать практически любые молекулы, ускоряя процессы апоптоза и некроза клеток, в частности плацентарной ткани [Данилова Л. А. и др., 2002; Сидорова И. С. и др., 2007]. Накапливающиеся при преэклампсии и гипоксии реактивные кислородные радикалы, кроме неблагоприятных воздействий (усиление ПОЛ, ингибирование ферментов и др.), оказывают и положительное влияние. Они совместно с ферментами антирадикальной защиты участвуют в инициации процессов оксигенации гемоглобина, придают антибактериальные свойства эритроцитам, с их помощью осуществляется фагоцитоз и пр. [Сторожук П. Г. и др., 2002]. Контроль как ферментный, так и неферментный за содержанием АФК, свободных радикалов и гидроперекисей четко регламентирует реакция переокисления липидов. Срыв такого контроля приводит к усилению процессов ПОЛ и накоплению в организме продуктов липопероксидации (жирнокислотных радикалов), обладающих высокой реакционной способностью и оказывающих системное повреждающее действие на клетку и ее метаболизм. «Разбалансировка» липопероксидации и антиокислительной активности является одним из ведущих факторов в патогенезе фетоплацентарной недостаточности, преэклампсии, гипоксии плода. В условиях техногенного загрязнения эта «разбалансировка» наблюдается и при физиологической беременности [Колесников А. Д. и др., 2004]. 40

41 Глава 2. Патогенез преэклампсии Увеличение в любом биологическом материале пула свободных жирных кислот, особенно их ненасыщенных представителей (пальмитолеиновой, олеиновой, линолевой и арахидоновой), служит указанием на усиление прооксидантных процессов, на смещение про- и антиоксидантного равновесия влево и развитие эндотоксикоза [Асташова Т. А. и др., 2007]. По данным Л. В. Гутиковой, М. Г. Величко (2004), с нарастанием степени тяжести преэклампсии напряженность системного оксидативного стресса, оцененного по показателям в плазме крови малонового диальдегида (МДА), витаминов А, Е и кортизола, возрастает на фоне увеличения показателя лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ) и понижения уровня эстрадиола. Авторы предположили, что избыточное образование липидных перекисей в организме женщины при преэклампсии сопровождается усиленным выходом из тканей в кровоток альфа-токоферола и ретиноидов. В тканях в связи с дефицитом антиоксидантов (АО) ускоряется образование перекисей, способствующих дезорганизации клеточного метаболизма и, соответственно, основных клеточных функций. Порочный круг поддерживается гормональным дисбалансом. При усилении процессов перекисного окисления субстратов белкового, углеводного и липидного обменов и увеличении в организме радикальных метаболитов (читай накопление ЭТС при оксидативном стрессе) при преэклампсии происходят следующие патологические реакции: окислительная модификация белков плазмы крови, в частности сывороточного альбумина, липопротеинов, фибриногена и др.; усиление агрегации тромбоцитов, образование комплексов тромбоцитов с полиморфно-ядерными лейкоцитами и увеличением в последних продукции АФК; прямое повреждение эндотелия с выходом из сосудистого русла в интерстиций не только воды, но и белка, с нарушением реологических свойств и вязкости крови; снижение деформируемости эритроцитов, их гемолиз и появление в крови метгемоглобина, при концентрации которого 5 15 % от общего количества гемоглобина в крови появляются изменения в центральной нервной системе; повышение тромбогенного потенциала крови; обеднение организма фосфолипидами, обязательными компонентами всех клеточных мембран с нарушением структуры форменных элементов крови, клеток эндотелия, что усугубляет нарушения микроциркуляции; деструктивные изменения физико-химических свойств липидного бислоя клеточных мембран с формированием их повышенной проницаемости; индукция протонной проводимости в липидном бислое клеточных мембран с увеличением проницаемости для ионов калия, натрия и кальция. Внутриклеточное увеличение содержания последнего является причиной гиперчувствительности клеточных ферментов к ангиотензину II, важному стимулятору спазма сосудов и возникновения гипертензии; 41

42 Неосложненная преэклампсия возрастание активности фосфолипаз, в частности активности фосфолипазы А 2, с освобождением арахидоновой кислоты непосредственной предшественницы простагландинов, нарушение синтеза которых играет большую роль в развитии гипертензии и гиперкоагуляции; нарушение деятельности ЦНС, увеличение сосудистой проницаемости, развитие тканевой гипоксии [Репина М. А., 2000; Стрелко В. В. и др., 2003; Азизова А. О. и др., 2007; Пшеничников Т. Б. и др., 2009; Дердяй О. С. и др., 2011; Burton G. J., Jauniaux E., 2004; Rumbold A. et al., 2007]. Такие многоуровневые повреждения гомеостаза не могут оставаться без последствий. Так, доказано, что химически модифицированные и окисленные формы липопротеидов низкой и очень низкой плотности поглощаются эндотелиальными клетками с активацией последних, образованием «пенистых клеток» («foam cells»), постепенно утрачивающих функцию и погибающих [Аржанова О. Н. и др., 2009]. При преэклампсии у беременных с метаболическим синдромом все показатели липидного спектра и интенсивность поглощения эндотелиальными клетками липидов из сыворотки крови были выше, чем у здоровых беременных. В организме существуют компенсаторные механизмы, позволяющие ингибировать повреждающее действие оксидантов, так называемые системы АО. В литературе их называют по разному: «общая антиоксидантная емкость», «антиоксидантный потенциал», «общая суммарная антиоксидантная активность». По существу АО являются маркерами повреждения тканей и их роль выполняют любые вещества, ингибирующие или замедляющие скорость течения окислительных реакций. По свойствам выделяют следующие АО: водо- и жирорастворимые (соответственно мочевая и аскорбиновая кислоты, билирубин, тиолы; α-токоферол, каротиноиды и флавоноиды); по молекулярному строению ферментные и неферментные (высоко-, низкомолекулярные); по локализации в клетке мембранные (гидрофобные) и внутриклеточные (гидрофильные); по механизму действия осуществляющие антирадикальную и антиперекисную защиту [Барабой В. А. и др., 1992; Bariosz G., 2003]. К АО, защищающим клетку от разрушения, относят три класса веществ: антиоксидантные ферменты (супероксиддисмутаза, каталаза, глутатионпероксидаза и др.); низкомолекулярные АО (глутатион, токоферол, аскорбиновая кислота, мочевая кислота, каротиноиды, убихинон, билирубин, некоторые аминокислоты (цистеин, метионин, тирозин) и содержащие их белки); хелаторы, препятствующие участию ионов металлов с переменной валентностью в образовании радикалов. По своим функциям и эффектам АО различны. В частности, пероксидаза нейтрализует АФК и уменьшает восприимчивость к микробным инфекциям; трансферрин и лактоферрин связывают и инактивируют 42

43 Глава 2. Патогенез преэклампсии ионы железа, катализирующие повреждение тканей свободными радикалами, в том числе и при поступлении значительного количества железа из клеточных депо вследствие оксидативного повреждения при постишемической реперфузии и реоксигенации. Помимо этого лактоферрин инактивирует железо, необходимое для микроорганизмов. Он способен фиксироваться на тейхоевой кислоте, входящей в состав стенки бактериальной клетки, где, вступая в кооперацию с лизоцимом, взаимодействует с бактериальными аутолизинами, способствуя разрушению бактерии [Беляков Н. А., Семесько С. Г., 2005]. В экспериментальных исследованиях показано, что все применяемые ныне антибиотики (полусинтетические пенициллины третьего поколения, макролиды, цефалоспорины, аминогликозиды и т. д.) обладают антиоксидантными свойствами, подавляя ПОЛ [Панова Л. Д., Фархутдинов Р. Р., 2006]. Около 50 % АО активности плазмы крови обеспечивает церулоплазмин (ЦП). Он стимулирует костномозговой гранулоцитопоэз, усиливает фагоцитарную функцию лейкоцитов, способствуя увеличению в них внутриклеточного содержания миелопероксидазы и катионных белков, снижению генерации АФК [Кантюков С. А. и др., 2003]. ЦП инактивирует поступающие из внеклеточной жидкости свободные радикалы кислорода, образованные фагоцитирующими лейкоцитами при воспалении. Помимо этого, окисляя ионы двухвалентного железа до трехвалентного, которое быстро связывается с другим белком трансферрином, ЦП исключает ионы железа из реакций инициирования и разветвления ПОЛ. В экспериментальной работе было установлено, что ЦП снижает оксидантный потенциал тромбоцитов, результатом чего является снижение агрегационной способности пластинок [Ермолаева Е. Н. и др., 2004]. Альбумин полипептид с относительно малой молекулярной массой ( Дальтон), состоящий из 585 аминокислот. 40 % альбумина находится в плазме, а остальная часть вне сосудов, в депо, которыми служат преимущественно ткани кожи (40 %), мышц и органов (20 %). Альбумин является АО, так как содержит в своем составе сульфгидрильные группы (тиолы), являющиеся «уборщиками» свободных радикалов [Гельфанд Б. Р. и др., 2006]. Гипоальбуминемия маркер эндотоксикоза, но и при нормальном уровне альбумина в крови в условиях дисбаланса между реакциями ПОЛ и активностью АОС транспортная функция его снижена, так как молекула загружена различными лигандами, среди которых большую роль играют токсичные продукты ПОЛ [Васильков В. Г. и др., 2001]. По данным Е. В. Макарова и соавт. (2004), при критических состояниях организма АОС включает в себя три «эшелона»: 1) повышение в плазме уровня супероксиддисмутазы (СОД; относится к «аварийным» антиоксидантным ферментам и ее емкость легко подвергается истощению); 2) повышение в плазме уровней каталазы и глутатионредуктазы (ответственны за более долговременную антирадикальную защиту); 3) повышение уровня церулоплазмина (относится к белкам «острой» фазы воспаления и 43

44 Неосложненная преэклампсия является главным физиологическим АО плазмы крови). Причем развитие острофазовой реакции с увеличением в плазме крови главного физиологического АО церулоплазмина происходит лишь через 24 часа после агрессивного воздействия, на фоне истощения функции «аварийного» звена антирадикальной защиты. В целом антиокислительная активность сохраняется, а в начале повреждающего воздействия даже повышается, т. е. организм определенное время способен адекватно защищаться даже при массивном повреждении. К системам, обезвреживающим эндо-, экзотоксины, относятся цитохром-р 450-зависимые монооксигеназы, субстраты и ферменты конъюгации, ферментные и неферментные механизмы антирадикальной и антиперекисной защиты. Во всех звеньях этой системы принимает участие глутатион, играющий роль регулятора в виде ферментов глутатионредуктазы, глутатионтрансферазы и глутатионпероксидазы [Мазгумова Н. М., Иноятова Ф. Х., 2002]. Для поддержания окислительного равновесия в организме существует механизм компенсаторного сброса в кровоток лимфы, содержащей насыщенные жирные кислоты [Асташова Т. И. и др., 2005]. В норме и при циркуляторных нарушениях в условиях экспериментального эндотоксикоза лимфатический узел выступает как инструмент депонирования, инактивации и перераспределения свободных жирных кислот (основной субстрат ПОЛ важнейшего механизма окислительного гомеостаза). Таким образом, он выполняет функцию биологического фильтра для токсинов в очаговом лимфососудистом и в тканевом секторах [Цапп А. В. и др., 2004]. При прогрессировании тяжести преэклампсии снижается концентрация гемоглобина в эритроцитах, нарастают лимфопения, моноцитопения, тромбоцитопения [Глухова Т. Н. и др., 2009]. Причем отмечаются не только количественные, но и качественные изменения (анизоцитоз) со стороны тромбоцитов, что свидетельствует об активации тромбоцитарного звена системы гемостаза, о развитии ДВС-синдрома и тромбоцитопении «потребления». При нормально протекающей беременности перед родами коагуляционный потенциал нарастает за счет повышения в крови уровня факторов как внутреннего, так и внешнего пути свертывания крови, увеличения в плазме уровней фибриногена и показателя протромбинового индекса. У 37 % беременных появляются активированные и у 4,8 % дегенерированные тромбоциты, у 15 % положительный этаноловый тест [Шмаков Р. Г. и др., 2003]. Эти авторы считают, что подобные изменения в системе гемостаза являются проявлением хорошей адаптации, необходимой для остановки кровотечения после отделения плаценты. Специалисты-гематологи вышеуказанные нарушения гемостаза расценивают как проявления хронического ДВС-синдрома в ответ на токсическую нагрузку [Котомина Г. Л., 2000]. Есть данные, что повышение числа активированных тромбоцитов и их агрегационной способности, дисфункция эндотелия, в том числе и у беременных, отмечаются при 44

45 Глава 2. Патогенез преэклампсии рецидивирующем обострении инфекции, усилении воспалительной реакции (а значит, и эндотоксикоза) в организме [Репина М. А. и др., 2002; Новиков А. И. и др., 2008]. При преэклампсии по сравнению с нормальным течением беременности у женщин отмечается повышение вязкости крови, агрегации эритроцитов с уменьшением деформируемости «красных» клеток. Эти признаки свидетельствуют о повышении «жесткости» мембран эритроцитов, нарушениях микроциркуляции, оксигенации и трофики тканей [Салов И. А. и др., 2004; Heilmann L. et al., 2004]. При снижении эластических свойств мембран эритроцитов последние теряют способность свободно проникать в узкий просвет капилляров с развитием компенсаторного шунтирования клеток через прекапиллярные анастомозы и гемолиза [Spickett C. et al., 1998]. Патологические изменения клеток крови были разносторонне изучены в работах отечественных и иностранных авторов в 80 е годы прошлого века [Анастасьева Н. В. и др., 1985; Шалина Р. И. и др., 1989; Sacamoto T., 1983]. Было установлено, что при легкой и средней степенях тяжести преэклампсии прогрессивно снижается количество нормоцитов, увеличивается содержание стоматоцитов, эхиноцитов, деструктивных «красных» клеток с повышением их агрегационной способности (рис. 8). В то же время при тяжелой преэклампсии, на фоне увеличения числа деструктивных измененных эритроцитов, агрегаты практически не определялись, что, по мнению авторов, обусловлено депонированием и секвестрацией патологически измененных клеток. Мы полагаем, что снижение агрегации эритроцитов в этих случаях было обусловлено потерей рецепторного аппарата примембранного слоя (гликокаликса) вследствие тяжелой интоксикации, что отмечают многие авторы [Беляков Н. А. и др., 1995; Пестряева Л. А. и др., 2002]. Образно б в а Рис. 8. Изменение формы эритроцитов при преэклампсии: а нормоцит; б эхиноцит; в деструктивные эритроциты [Шалина Р. И. и др., 1989] 45

46 Неосложненная преэклампсия говоря, при тяжелой преэклампсии «голым» клеткам (с разрушенными рецепторными структурами гликокаликса) «нечем цепляться друг за друга». Также на фоне прогрессирования преэклампсии Р. И. Шалина и соавт. (1989) обнаружили увеличение микровязкости липидного биослоя эритроцитов на фоне нарастающей гипоксии (содержание PaО 2 в тканях снижалось, особенно при выраженном отечном синдроме). Происходила активация ПОЛ с увеличением в сыворотке крови как промежуточных продуктов ПОЛ (гидроперекисей), так и конечного продукта (малонового диальдегида). Отмечалось снижение функции АОС, судя по показателям церулоплазмина и трансферрина и повышения содержания мембранной фосфолипазы А 2. Именно активация ПОЛ, а при тяжелой преэклампсии активация мембранной фосфолипазы А 2 на фоне нарастающей гипоксии признавались Р. И. Шалиной и соавт. (1989) основной причиной повреждения липидного слоя эритроцитарных мембран, обуславливающих появление измененных форм эритроцитов. На основании этих наблюдений следовала рекомендация назначать больным с преэклампсией АО, дезагреганты и мембраностабилизаторы. Конечно, важно, что эти установки школы Г. М. Савельевой действуют до сих пор. Однако мы уже отмечали, что увеличение активности ПОЛ и фосфолипаз является компенсаторной, вторичной реакцией клеток в ответ на токсическое воздействие. Затем сами эти процессы запускают новый виток по образованию ЭТС в системе мать плацента плод с поддержанием порочного круга, который с помощью указанных медикаментов разорвать трудно. По нашему мнению, на сегодняшнем этапе знаний, в том числе об этиологии и патогенезе преэклампсии, можно избежать излишней медикаментозной нагрузки. Поскольку при проведении детоксикационной терапии отмечаются уменьшение активности ПОЛ и агрегации клеток, улучшение реологических свойств крови и другие положительные влияния на гомеостаз, Более подробно будут эти вопросы отражены в отдельной главе. Эритроцит является не только переносчиком кислорода к тканям, но и переносчиком ЭТС на своей мембране. Важнейшими показателями эндотоксикоза являются сорбционная способность и мембранная проницаемость красных клеток крови. Причем эти показатели косвенно характеризуют функции всех биомембран организма [Федоровский Н. М., 1993; Беляков Н. А. и др., 1995]. По сравнению с небеременными у здоровых женщин в конце беременности почти в 2 раза увеличивается количество 2,3 дифосфоглицерата (2,3 ДФГ) в эритроцитах. А при появлении и нарастании преэклампсии в еще большей степени, что свидетельствует о компенсаторном снижении сродства гемоглобина к кислороду для улучшения снабжения тканей кислородом в условиях гипоксии. Однако у 30 % беременных с тяжелой преэклампсией наступает декомпенсация. Указанный показатель снижается, и именно в этой группе женщин отмечали перинатальные потери плода [Туманова Л. Е. и др., 1986]. С пози- 46

47 Глава 2. Патогенез преэклампсии ции СЭИ это объяснимо в небеременном состоянии функция 2,3 ДФГ удовлетворительная, при «физиологическом» эндотоксикозе (при нормальном течении беременности) функция фермента находится в состоянии компенсированной недостаточности, а при развитии преэклампсии (прогрессировании эндотоксикоза) в состоянии декомпенсированной недостаточности, при тяжелой осложненной преэклампсии в состоянии несостоятельности функции. При прогрессировании СЭИ функции всех органов и систем претерпевают именно эти стадии, что более подробно будет изложено в следующей главе. При эндотоксикозе страдают функции, а также морфологические свойства и других клеток крови. В частности, у здоровых женщин при нормальном течении беременности (и у их плодов) выявлено, что в ответ на действие провоспалительных агентов (липополисахаридов и ФНО-α) продукция АФК фагоцитами усиливалась. Тогда как у беременных с осложненным течением беременности отмечали пониженную реактивность фагоцитов матери (и плода) вследствие истощения адаптационных ресурсов полиморфно-ядерных фагоцитов по генерации АФК [Ломова Н. А. и др., 2009]. Аналогичные результаты были получены нами при изучении кислородзависимого механизма бактерицидности гранулоцитов с помощью спонтанного и индуцированного НСТ-теста. Оказалось, что при нарастающем эндотоксикозе у беременных с преэклампсией (и у родившихся плодов), а также у родильниц с проявлениями ССВО прогрессивно увеличивались показатели спонтанного (в большей степени) и индуцированного НСТ-теста со снижением их соотношения (индекс стимуляции). Это свидетельствовало о том, что несмотря на возрастающее количество нейтрофилов, способных к перевариванию патогенов, функциональные способности клеток прогрессивно, с нарастанием тяжести эндотоксикоза, снижались. При проведении ЭТ показатели иммунитета у беременных и родильниц (и детей) восстанавливались [Ветров В. В., 1995; Ветров В. В., Ахмеджанова З. М., 2009]. По мнению Л. В. Посисеевой и соавт. (2004), при преэклампсии имеет место активно развивающийся, преимущественно цитотоксический тип иммунного ответа, обусловленный неадекватным активационным сигналом «неясной природы». По нашему мнению, данный сигнал дают именно ЭТС, которые напрямую и опосредованно (через вызванные ими реакции в организме) отрицательно воздействуют на функциональные элементы системы мать плацента плод. Естественно, что токсическое повреждение, разрушение клеток в этой системе сопровождается появлением в крови антигенов, общими свойствами токсинов. В эксперименте доказано, что после воздействия антигена (введение столбнячного анатоксина) или стрессового фактора (боль и пр.) через 0,5 6 часов наблюдается активация нейронов гипоталамуса, повидимому, через гуморальные посредники, в частности через липополисахариды и ИЛ 1, воздействующие на рецепторы клеточных мембран. Авторы исследования пришли к выводу, что, вероятно, имеются генети- 47

48 Неосложненная преэклампсия чески обусловленные рецепторные и сигнальные механизмы, участвующие в реализации ответа иммунно-нейро-эндокринной системы [Корнева Е. А. и др., 2002]. Активность аутоиммунных процессов начинается намного раньше появления клинических признаков заболевания [Мак Дермотт М. Т., 1998]. В современных экологических условиях под воздействием антропогенных факторов повышается частота нефизиологической гибели клеток. При обследовании «практически здоровых» лиц у 37 % из них были выявлены повышенные уровни аутоантител к ядерным ДНК-антигенам (тест характеризует степень разрушения клеточных мембран) при одновременном нарушении функций ПОЛ, антиоксидантной защиты и повышении уровней ЭТС в крови [Трунова Л. А. и др., 2000]. Н. А. Черепанова и соавт. (2007) обнаружили, что повышение у беременных с развившейся преэклампсией, по сравнению со здоровыми беременными, титров регуляторных аутоантител к NO-синтетазе и двуспиральной ДНК является доклиническим признаком. При осложнениях преэклампсии (в частности при HELLP-синдроме, преждевременной отслойке нормально расположенной плаценты (ПОНРП)) уровни аутоантител в крови существенно возрастают [Weitgasser R., 2000]. Д. В. Елютин и соавт. (2001), В. Ю. Шанин и соавт. (2003) выявили, что по сравнению с небеременными женщинами у здоровых беременных и особенно при преэклампсии было возрастание титров аутоантител к тканям всех исследуемых органов (почки, печень, головной мозг и пр.) на фоне нарастающего эндотоксикоза по показателю МНиСММ в плазме крови, в эритроцитах и в моче. После оперативного родоразрешения при традиционном лечении женщин с преэклампсией средней степени тяжести титры аутоантител и уровень ЭИ менялись мало. При тяжелой преэклампсии возрастали и имели прямую зависимость от частоты развития периоперационных осложнений и деструктивных изменений в плаценте. Одновременно отмечено, что у женщин, перенесших преэклампсию и получавших за 1 сутки до КС и в течение 7 суток после родов терапевтические дозы дексаметазона (одна группа) или энтеросорбент энтеросгель (другая группа), титры аутоантител, как и уровень ЭИ, снижались, но уровня здоровых беременных и родильниц не достигали. Авторы делают вывод, что развитие преэклампсии сопровождается нарастанием ЭИ матери и обусловлено это тяжестью аутоиммунных процессов. В итоге авторы подчеркнули, что наличие антител, даже в высоких титрах, не позволяет поставить конкретный диагноз, но свидетельствует о неблагополучии, «настороженности» организма и даже выступает как фактор смерти из-за аутоагрессии при прямом токсическом воздействии на клетки и на метаболический обмен в тканях макроорганизма. Одним из основных эндотоксинов, способных вызвать комплексное токсическое поражение нервной системы и выступать в качестве нейроспецифичного судорожного пептида, является основной белок миелина (ОБМ) [Левченко В. Г. и др., 2004]. Авторы изучали динамику концентрации циркулирующих иммунных комплексов ОБМ с иммуноглобулином 48

49 Глава 2. Патогенез преэклампсии класса G (ЦИК ОБМ IgG) в сыворотке крови при физиологической беременности и при преэклампсии. Оказалось, что после 28 недель беременности ЦИК имеются у всех беременных (у небеременных здоровых женщин у 67 % обследованных) и концентрация их была в два раза выше, чем в первой половине беременности. При легкой, средней и тяжелой формах преэклампсии уровень ЦИК ОБМ IgG был выше, чем у здоровых беременных, соответственно в 2,4, в 4,3 и в 8,6 раза. Причем наибольшая скорость прироста и максимального уровня ЦИК была у женщин с быстрым прогрессированием болезни. То есть авторами отмечена закономерность поврежденный (наш вопрос чем, как не токсинами?) основной белок миелина (сам по себе токсин может вызывать токсическое поражение НС, проявляющееся судорожными припадками) выступает как антиген, для нейтрализации которого в организме образуются антитела (иммуноглобулины класса G) с последующим формированием ЦИК. Обычно иммунные комплексы быстро инактивируютcя в СЕД, а повышение их уровня в крови свидетельствует о том, что элиминация комплексов нарушена. Они фиксируются в тканях, но чаще на клетках эндотелия сосудов (в том числе и плаценты), где эти патологические вещества (читай токсины) вызывают деструкцию тканей, образование местных очагов воспаления с возникновением новых ЭТС. Только при осложнениях беременности и преждевременных родах В. М. Прокопенко (2011) обнаружил на периферии плаценты усиление процессов ПОЛ, а также увеличение содержания в ткани веществ СММ и ОП. ЦИК при преэклампсии чаще фиксируются именно на периферии плаценты и во внеплацентарных оболочках из-за больших нарушений кровотока в этих отделах [Габелова К. А., 2002]. Мы не исключаем того, что отложение ЦИК «подальше от плода» имеет целью меньшее его поражение и возможность утилизации этих патогенов в организме матери при резорбции их с околоплодными водами. По данным И. А. Салова и соавт. (2007), имеется прямая зависимость патоморфологических изменений в плаценте с тяжестью преэклампсии и уровнем ЦИК в крови. Порочный круг замыкается, а начинается все с повреждения клеток и комплекса ответных защитных реакций При привычном невынашивании у каждой третьей женщины определяются антитела к ферменту аденозиндезаминазе, играющему важную роль в процессах кооперативных взаимодействий клеток иммунной системы. В анамнезе этих женщин в сравнении с больными, не имеющими антител, чаще были отмечены воспалительные процессы гениталий, выявление аутоантител к фосфолипидам, к ревматоидному фактору, увеличение количества ЦИК в крови на фоне снижения уровня гемоглобина, числа лимфоцитов и эритроцитов [Александрова Н. В., Ткаченко Л. В., 2009]. Авторы полагают, что антитела к аденозиндезаминазе оказывают непосредственное повреждающее воздействие на клетки крови. По данным И. С. Сидоровой и соавт (2004), преэклампсия это иммунологическая патология, развивающаяся в результате проникновения в кровоток матери определенных нейроспецифических белков развиваю- 49

50 Неосложненная преэклампсия щегося мозга плода. Эти белки экспрессируются только в период формирования ЦНС плода. Организм человека не обладает иммунологической толерантностью к мозговой ткани, поэтому при появлении нейроспецифических белков в крови матери они действуют как антигены, вызывая иммунологическую реакцию с образованием ЦИК. Последние элиминируются в печени, а при снижении ее функциональных способностей наступает накопление, фиксация ЦИК в органах и тканях с повреждением эндотелия сосудов, мембран клеток крови, нарушением функции системы гемостаза. По мнению авторов, возможна и наследственная предрасположенность к развитию преэклампсии. И самое главное, И. С. Сидорова и соавт. (1994) считают, что развитию клиники преэклампсии должны предшествовать плацентарная недостаточность, внутриутробная гипоксия, инфицирование плода, снижение мозгового кровотока у плода на фоне нарушений маточно-плацентарного кровотока и ФПК. Другими предрасполагающими факторами для проникновения в кровоток матери нейроспецифических белков мозга плода являются артериальная гипертензия, нарушение метаболизма (оксидантный стресс) у беременной. Наличие этих неблагоприятных факторов, воздействующих на плод, может активировать астроцитарную реакцию (реактивный глиоз) и, соответственно, провоцировать повышенную экспрессию глиального белка. Мы не случайно выделили курсивом мысли авторов о том, что в нормальных условиях повреждения мозга плода не бывает, а только лишь при исходном наличии тяжелой патологии в системе мать плацента плод, которая, кстати, может свидетельствовать об уже развившейся преэклампсии. Н. Л. Гармашева и Н. Н. Константинова (1978) подчеркивали, что повреждения тканей головного мозга плода обусловлены гипоксией, голоданием матери и несостоятельностью функции гематоэнцефалического барьера (эндотелия мозговых капилляров) плода при повреждающих воздействиях, в том числе и токсических. По сути все указанные И. С. Сидоровой и соавт. (2004) предшествующие преэклампсии состояния (плацентарная недостаточность и др.) есть результат многих повреждающих влияний, вовремя не выявленных и недооцененных. С другой стороны, именно эти состояния отражают клинику уже развившейся преэклампсии. По данным В. И. Холшгрейв и соавт. (2004), на ранних сроках беременности при наличии плацентарных нарушений, и еще до появления клинических проявлений преэклампсии, в кровоток матери в повышенных количествах выбрасываются плодовые клетки, что подтверждается данными определения свободной плодовой ДНК в крови матери (повышается в результате увеличения продолжительности клеточного цикла или при клеточной гибели). При развитии преэклампсии проникновение плодовых клеток к матери по данному тесту усиливается еще в большей степени [Михайлин Е. С., Иванько Т. Э., 2009]. При прогрессировании клинических проявлений преэклампсии в крови матери появляется и материнская клеточная свободная ДНК, при- 50

51 Глава 2. Патогенез преэклампсии чем уровни плодовой и материнской клеточной ДНК имеют прямую зависимость от тяжести заболевания. То есть при развитии преэклампсии пусковые повреждения поначалу находятся только в плодово плацентарном отделе, а затем, при манифестации симптомов, повреждается и материнский отдел. По нашему мнению, это тоже не случайно при страдании биологической системы мать плацента плод «мать-природа» в большей степени защищает организм матери и при воздействии слишком тяжелых повреждающих факторов в первую очередь жертвует плодом. Защитное образование антител может быть и при фармакотерапии, когда лекарства взаимодействуют со специфическими компонентами клеточной мембраны, в том числе эритроцитов, гранулоцитов, тромбоцитов с модификацией их таким образом, что организм перестает распознавать их как «свое» [Murad M. N. et al., 2009]. Формируется состоящий из лекарства и клеточного компонента «неоантиген», который клетки иммунной системы организма хозяина распознают как чужеродный [Salama A., Muller-Eckhardt C., 1992]. При этом возможна выработка антител трех видов специфичности: одни взаимодействуют с частью антигена, представленным лекарством, другие с комбинацией лекарства и клеточного компонента, третьи в основном с компонентом клеточной мембраны [Garratty G., 1991]. В любом случае нарушается функция клеток крови и даже наступает их разрушение (рис. 9). Причем аналогичный эффект происходит с клетками крови и при контакте их с попавшими в организм из внешней среды химическими агентами (хлорсодержащие углеводороды и др.) [Petz L. D., Branch D. R., 1983]. Лекарство Эритроцит Эритроцит с лекарством на мембране Антитела к лекарству Эритроцит с лекарством на мембране и антителами к нему Рис. 9. Механизм повреждения эритроцитов при лекарственной терапии [Petz L., Branch D., 1983] В литературе последних лет большое внимание уделяется АФС, известному как приобретенный аутоиммунный процесс. В основе его лежит образование в организме в высоком титре бимодальных аутоантител, взаимодействующих с отрицательно заряженными мембранными фосфолипидами и связанными с ними гликопротеинами. Основными мишенями антифосфолипидных антител (АФА) являются мембранные фосфолипиды с отрицательным зарядом (кардиолипин и др.) и белковые компоненты (β2 гликопротеин 1 и др.). Большинство АФА принадлежит к классам IgG и IgM, блокирующим фосфолипидно-белковые 51

52 Неосложненная преэклампсия комплексы свободных фосфолипидных микровезикул плазмы крови, клеточных мембран эндотелия, тромбоцитов и др. клеток. Это проявляется, с одной стороны, снижением тромборезистентности эндотелия и активацией тромбоцитарного гемостаза, а с другой дисбалансом в системе коагуляционного гемостаза [Момот А. П., 2006; Asherson R. A., Cervera R., 2002]. В клиническом плане АФС характеризуется артериальными и венозными тромбозами, синдромом потери плода, иммунной тромбоцитопенией и/или неврологическими расстройствами в сочетании с лабораторными признаками циркуляции АФА (антикардиолипиновые и волчаночный антикоагулянты). Особо опасен «катастрофический» АФС (КАФС), для которого характерны: а) клиническая картина мультиорганных поражений, развивающихся за короткий промежуток времени; б) гистологическая картина множественной окклюзии сосудов мелкого калибра (нарушение микроциркуляции, хотя возможны тромбозы и крупных сосудов); в) серологическое подтверждение циркуляции АФА (волчаночный антикоагулянт, антитела к кардиолипину и/или к β2 гликопротеину-1) [Asherson R. A., Cervera R., 2002]. Катастрофический АФС развивается при наличии повреждающего фактора (инфекция, операция, травма, инвазивные процедуры, акушерские осложнения), способствующего разрушению клеток (добавим развитию эндотоксикоза) и запускающего патологический процесс [Макацария А. Д. и др., 2003]. Эти же авторы выдвинули гипотезу о том, что КАФС у беременных может протекать по типу анафилактоидной реакции [Макацария А. Д. и др., 2011]. Доказано, что воздействие АФА на фосфолипиды не прямое, а белокопосредованное. В качестве белков посредников чаще всего выступают β2 гликопротеин-1 или аполипопротеин Н, связывающиеся с фосфолипидами, образуя истинный антиген для АФА. В качестве антигена для АФА против фосфолипидов также выступает протромбин, и именно антитромбиновые АТ составляют большую часть антител, объединяемых общим названием «волчаночный антикоагулянт» у больных с АФС [Камилова Н. М. и др., 2009; Хизроева Д. Х., 2009]. Л. В. Карпенко и соавт. (2006) определяли при нормальной и при осложненной преэклампсией беременности уровни АФА (Ig суммарные, IgG и IgM) к белку-кофактору β2 гликопротеину-1 и его комплексам с кардиолипином (КЛ), фосфатидилсерином (ФС), фосфатидилинозитолом (ФИ), фосфатидиловой кислотой (ФК), а также комплексам КЛ+ФС+ФИ+ФК с β2 гликопротеином-1 и без него. Оказалось, что только у 10 % беременных с преэклампсией был патологический уровень АФА и превалирование уровня иммуноглобулинов классов G над М, а связь повышенного уровня антител с кофактором β2 гликопротеином 1 свидетельствовала о наличии у беременных АФС. У остальных 90 % женщин уровни АФА не превышали значений при физиологической 52

53 Глава 2. Патогенез преэклампсии беременности. Была отмечена закономерность чем тяжелее протекала преэклампсия, тем ниже было содержание АФА в крови. Авторы считают, что последнее обусловлено нарушением синтеза эндогенных фосфолипидов и разрушением липидов мембран клеток из-за активации ПОЛ (по М. А. Репиной «обеднение липидами»). Мы не исключаем того, что в условиях прогрессирующих гипоксии и разрушения клеток при преэклампсии снижение выработки антител обусловлено несостоятельностью функции иммунной системы. Возможно также, что в момент исследования АФА блокировали обломки разрушенных мембран клеток (антигены) с образованием ЦИК или участвовали в перекрестных реакциях с другими аутоантигенами, в частности на мембранах тромбоцитов, эндотелия и эритроцитов, на возможность чего указывали В. И. Кулаков и соавт. (1998), R. D. Franclin и соавт. (2000). Возможно, что именно эти реакции и обеспечивают прогрессирование аутокаталитических процессов при нарастании тяжести преэклампсии. У беременных с заболеваниями щитовидной железы, особенно при аутоиммунном тиреоидите, часто встречаются АФА, антитела к хорионическому гонадотропину, что сочетается с осложнениями в виде угрозы невынашивания, преэклампсии, ЗВУР плода [Менжинская И. В. и др., 2004]. В плаценте при АФС отмечается наличие ЦИК, включающих С3 фракцию комплемента (маркер патогенности), фибриноген и иммуноглобулины классов А, М и G. Причем в зонах отложения ЦИК наблюдается усиление инволютивно-дистрофических процессов с развитием нарушенного кровообращения, образованием тромбов и инфарктов плацентарной ткани. Эти процессы были чаще (до 100 %) и в большей степени выражены у беременных с циркуляцией в их крови волчаночного антикоагулянта и при преждевременных родах, чем у женщин с циркулирующими антикардиолипиновыми антителами и при срочных родах [Зубжицкая Л. Б. и др., 2003]. В другой работе Е. А. Шаповалова и Л. Б. Зубжицкая (2009) обнаружили аналогичные изменения в плаценте у беременных с бронхиальной астмой. Выводом в обоих исследованиях было то, что в плаценте при преэклампсии и бронхиальной астме развивается иммунопатологический процесс, приводящий к плацентарной недостаточности, нарушениям течения беременности, страданию плода. Мы полагаем, что, как и другие исследователи, авторы «потеряли» первичный фактор (эндотоксины), который у исходно больных женщин повреждает, разрушает клетки плаценты с появлением в кровотоке системы мать плацента плод антигенов и последующей защитной реакцией по выработке антител, формированием ЦИК и отложением их в органе-мишени (плаценте) с нарушением ее функции. Иными словами, «иммунопатологический процесс» в этих случаях (да и в других тоже) выступает в качестве вторичного фактора. Р. С. Замалеева и соавт. (2009) изучали у беременных с хроническим ДВС-синдромом, преэклампсией, АФС и др. патологией содержание аутоантител класса IgG, связанных с анионным белком эндотелия (ANCA), суммарными тромбоцитарными антигенами с молекулярной массой 53

54 Неосложненная преэклампсия Да, двуспиральной ДНК, β2-гликопротеином, суммарными фосфолипидами, ревматоидным фактором. В последующем оказалось, что патологическая кровопотеря (1125 ± 105 мл) в родах, обусловленная вторичной недостаточностью гемостаза, была у 26 женщин (основная группа), патологическая немассивная кровопотеря (690 ± 57 мл) у 29 (1 я группа сравнения), физиологическая кровопотеря у остальных 451 женщины (2 я группа сравнения). Чаще осложнения беременности встречались в основной группе, в том числе преэклампсия у 89 % женщин. Патологические уровни аутоантител, чаще антитромбоцитарных, были в основной группе у 93 % беременных, в 1 й контрольной группе у 90 %, во 2 й контрольной группе их не было. Антитела к двуспиральной ДНК в основной группе обнаруживали у 63 % пациенток, во 2 й контрольной группе в десять раз реже. В. К. Чайка, Т. Н. Демина (2004) считают, что в основе многих осложнений у беременных, в частности преэклампсии, лежит повышенный уровень АФА, нужных для нейтрализации антигенов, образующихся при повреждения мембран клеток. Учитывая, что АФА могут образовываться в результате различных эндогенных и экзогенных повреждающих воздействий, представляется, что сегодня имеет место гипердиагностика АФС, а эндотоксикоз, как следствие разрушения клеток и одна из основных причин для последующих повреждений системы мать плацента плод, остается в тени. В настоящее время из лабораторных критериев АФС исключены такие тесты, как низкий уровень антикардиолипиновых антител класса IgA, антитела к β2 гликопротеину-l, антитела к протромбину, аннексину или к нейтральным фосфолипидам, ложноположительная реакция Вассермана. Еще раз подчеркнем, что АФА к белковым фрагментам клеточных мембран могут появляться в организме на короткое время при разрушении клеток вследствие любого повреждающего воздействия (травма, инфекция, кровопотеря и пр.). Это не означает, что у пациентки имеет место истинный АФС, в диагностике которого имеются большие трудности. По мнению А. Д. Макацария и соавт. (2002), появление АФА у беременных даже в норме закономерно определяет и «шаткость» и повышенную чувствительность системы гемостаза при гестации к различным экзогенным и эндогенным воздействиям. По данным указанных авторов, АФА взаимодействуют с протеинами плазматических мембран тромбоцитов и эндотелиоцитов, вызывая соответственно тромбоцитопению и «перестройку» фенотипа клеток эндотелия в «прокоагулянтную сторону». Помимо этого, АФА приводят к приобретенной недостаточности фибринолитических и антикоагулянтных факторов. То есть защитное, вторичное образование АФА для нейтрализации антигенов, образующихся при повреждении мембран клеток, приводит к повреждению системы гемостаза даже при нормальном течении беременности. Есть мнение [Радзинский В. Е. и др., 2003; Садчиков Л. В. и др., 2003], что титр аутоантител к тканям различных органов матери и плода (мозга, почек 54

55 Глава 2. Патогенез преэклампсии и пр.) можно использовать в качестве диагностического критерия ЭИ и прогноза преэклампсии. Система гемостаза при эндотоксикозе, в частности при преэклампсии, претерпевает сложные изменения не только из-за причин, указанных выше, но и вследствие прямого токсичного поражения всех ее структурно-функциональных компонентов: стенок кровеносных сосудов (в первую очередь их интимы), клеток крови и плазменных протеолитических систем (свертывающей, антисвертывающей, фибринолитической, калликреин-кининовой) [Воробьев А. И. и др., 2001; Суховий М. В. и др., 2002; Путилова Н. В. и др., 2008]. Защитная активация свертывающей системы крови и образование тромбов на периферии очагов поражения (например очаги склероза при «старении» плаценты и др.) с целью отграничения последних сопровождаются потреблением коагулянтов и нарушениями местного кровотока. При лизисе тромбов и активации фибринолитической системы образуются токсичные продукты деградации фибрина/фибриногена, усугубляющие порочный круг эндотоксикоза [Баркаган З. С., 1988; Sood R., 2009]. Значит, система гемостаза в условиях эндотоксикоза выполняет не только защитную функцию, но и является источником ЭТС. Известна связь системы гемостаза с воспалительной защитной реакцией организма. В последние десятилетия отдельные авторы связывают развитие преэклампсии с ССВО [Киншт Д. Н. и др., 1999; Redman C. W. et al., 1999], понятие о котором введено в клиническую практику в 1991 году по рекомендации Североамериканской согласительной конференции. Этот синдром (иностранная аббревиатура Systemic Inflammatory Response Syndrome SIRS) характеризуется специфической реакцией организма на повреждающее воздействие, имеющей в своей основе воспалительную реакцию, и принимает генерализованный характер. Критериями для диагностики ССВО у беременных являются: температура выше 38 С или ниже 36 С; частота сердечных сокращений свыше 90 уд/мин; частота дыхательных движений свыше 20 в минуту или РаСО2 меньше 32 мм рт. ст.; количество лейкоцитов выше /л, ниже /л, или количество незрелых форм превышает 10 %. Диагноз ССВО правомочен при наличии минимум двух указанных признаков, а диагноз сепсиса при дополнительном наличии документально подтвержденной инфекции [Ерюхин И. А., Шляпников С. А., 1997; Bone R. C., 1992]. Мы считаем, что при неосложненной преэклампсии говорить о наличии у больных ССВО некорректно, так как при этом вышеуказанных симптомов не бывает. С другой стороны, в системе мать плацента плод всегда имеет место воспалительная реакция, являющаяся обязательной защитной мерой как при физиологической беременности, так и особенно при преэклампсии. 55

56 Неосложненная преэклампсия По данным И. Д. Медвинского и соавт. (2000), воспалительная реакция как при нормальном течении беременности, так и при преэклампсии, не отличается принципиальными патогенетическими механизмами, но в последнем случае степень проявлений воспаления значительно глубже, чем при нормальном течении беременности. Н. Р. Шабунина-Басок и соавт. (2001) рассматривают воспаление как компенсаторно-приспособительную реакцию организма беременной на антигенную стимуляцию. По-другому и быть не может, так как защитная реакция воспаления всегда возникает при «насильственной» гибели клеток (некрозе), когда клетка разрушается, а ее фрагменты-антигены и токсичное содержимое выходят в окружающие ткани. При этом организм срочно включает комплекс мер с целью санации очага поражения: активацию системы гемостаза для образования тромбов в сосудах и отграничения зоны поражения; выброс БАВ для усиления кровотока в тканях, окружающих очаг воспаления; увеличение синтеза и активацию лейкоцитов для создания грануляционного вала; выработку антител для нейтрализации антигенов, образующихся при гибели клеток и пр. Однако все эти процессы при неосложненной преэклампсии протекают без клинической манифестации ССВО. Клиника классического ССВО может появляться при сочетании преэклампсии с какой-либо инфекционной патологией в системе мать плацента плод, а также при осложнениях преэклампсии, когда вследствие воздействия на организм дополнительных неблагоприятных факторов (травма, кровопотеря, наркоз и пр.) разрушаются новые клетки функциональных элементов в органах-мишенях и формируется уже новое состояние, требующее адекватного напряжения систем, регулирующих защитную реакцию воспаления (гематологической, иммунитета, свертывающей и пр.). При этом возможно развитие ДВС-синдрома, а при активации собственной аутофлоры или присоединении инфекции извне сепсиса и полиорганной несостоятельности. Заметим также, что при запрограммированной гибели клеток (апоптозе) последние разделяются на фрагменты, окруженные мембраной, которые перевариваются макрофагами (рис. 10). В любом случае при насильственной или естественной гибели клеток генетически обусловленная защитная воспалительная реакция всегда готова выполнять свою функцию. Но при апоптозе активируется лишь макрофагальная система, а при некрозе в ликвидации очага воспаления участвуют системы иммунитета, гемостаза, микроциркуляции и пр. При этом важно понимать, что процесс идет в строгой последовательности: воздействие повреждающего фактора (факторов) гибель клетки с выходом токсичного содержимого в ткани формирование локального очага эндотоксикоза (первичные токсины) защитный воспалительный ответ организма. Таким образом, эндотоксикоз всегда первичен по отношению к воспалительной реакции организма, в процессе которой всегда образуются новые, уже вторичные ЭТС (гипоксия в очаге поражения, большое коли- 56

57 Глава 2. Патогенез преэклампсии АПОПТОЗ (естественная гибель) Клетка делится на сохраняющие внешнюю мембрану фрагменты, которые перевариваются макрофагами НЕКРОЗ (насильственная гибель) Внешняя мембрана разрушается и клетка разваливается Токсичное содержимое клеток никогда не попадает в окружающие ткани, воспаления в них нет Токсичное содержимое клеток всегда попадает в ткани, с развитием в них защитной реакции воспаления Рис. 10. Реакция в тканях при апоптозе и некрозе клеток [Серов В. Н., Ветров В. В., Воинов В. А., 2011] чество БАВ, продукты деградации фибрина, недоокисленные продукты обмена и пр.). И первичные и вторичные ЭТС неблагоприятно влияют на окружающие клетки и ткани, на системы, регулирующие реакцию воспаления, и, естественно, сами могут вызывать и/или поддерживать воспалительный процесс. Возвращаясь к работе И. Д. Медвинского и соавт. (2000), подчеркнем, что степень воспалительного ответа при преэклампсии более выражена, чем при нормальном течении беременности именно по той причине, что при заболевании количество поврежденных и погибающих клеток в системе мать плацента плод значительно больше. Мы уже указывали на тесную связь эндотоксина кишечной палочки в крови и инфекции, в частности в плаценте, с наличием преэклампсии. Некоторые авторы даже предлагают считать преэклампсию инфекционной болезнью [Буштырева Н. О. и др., 2009]. Бактериальный эндотоксин, обладающий широким спектром биологических эффектов, является участником множества протекающих в организме процессов как в норме, так и при патологии. Эндотоксин является наружным компонентом клеточной стенки большинства грамотрицательных бактерий. Он представляет собой комплекс, состоящий из липополисахарида, белков, фосфолипидов. Липополисахарид отвечает за все физиологические действия эндотоксина, при малой концентрации в крови повреждающего влияния на организм не оказывает, а при увеличении может привести к летальному исходу [Counans A. et al., 2004]. В эксперименте установлено, что у беременных свиней после введения эндотоксина возникает клиника «похожая на преэклампсию» с изменениями в организме, характерными для воспалительного ответа [Faas M. et al., 2000]. Эндотоксин в физиологических условиях освобождается в результате самообновления клеточного пула облигатной микрофлоры кишечно- 57

58 Неосложненная преэклампсия го тракта, затем поступает в незначительном количестве в портальный кровоток и в печень, где большая его часть элиминируется. Кроме того, в нейтрализации эндотоксина принимают участие макрофаги легких, селезенки, надпочечников, кишечника. При преэклампсии поступление эндотоксина в кровоток беременной усиливается в результате нарушений микроциркуляции и гемостаза, повышения проницаемости кишечной стенки [Серов В. Н. и др., 2004]. При внешней инвазии в организм бактерии вызывают процесс активации комплемента, главная функция которого атака на мембраны микробных клеток. Активация комплемента запускается либо антителом, связавшимся с микробной клеткой, либо полисахаридом ее оболочки. Продукты активации комплемента инициируют процессы, направленные на локализацию, инактивацию и деградацию бактерий (лизис бактерий, хемотаксис фагоцитов и усиление их поглотительной и бактерицидной активности, повышение проницаемости сосудов, инициация высвобождения из клеток серотонина и гистамина). Выведение из организма продуктов деградации бактерий происходит различными путями с желчью, с мочой, с калом; часть выводится с лейкоцитами в ретикулярную ткань, а малая часть может задерживаться в клетках организма. При критических состояниях происходит значительное увеличение количества бактерий, подлежащих инактивации, деградации и выведению из организма. В этих условиях расход комплемента возрастает, а активность (особенно литическая активность по отношению к бактериям) уменьшается. При низкой активности комплемента и высокой концентрации липополисахаридов в организме могут образовываться мембраноатакующие комплексы, не связанные с мембраной бактерии, способные лизировать уже любые клетки макроорганизма (даже нормальные) с развитием синдрома СПОН [Еськов А. П. и др., 2003; Sholi H., 2008]. S. J. Rigo и соавт. (2004) обнаружили, что уровни индуцированного эндотоксином цитокина ФНО-α в плазме и в периферических клетках крови у здоровых беременных женщин были выше, чем у небеременных, достигали максимума во II триместре, затем снижались и приходили к норме через 6 недель после родов. Авторы полагают, что повышение ФНО-α может быть защитной мерой, нейтрализующей повреждающее воздействие эндотоксина. В настоящее время известно более 100 цитокинов, представляющих собой целостную систему, основными компонентами которой являются клетки-продуценты, сам белок цитокин и клетка-мишень с наличием рецептора, его воспринимающего. В зависимости от природы, цитокины действуют аутокринно на сами клетки-продуценты, паракринно на другие клетки-мишени или эндокринно на разные клетки за пределами места их продукции [Шуматова Т. А. и др., 2001]. В организме есть как провоспалительные, так и противовоспалительные цитокины. По данным В. А. Тупикова и соавт. (2008), у беременных с хроническим герпесом как в латентной, так и особенно в активной стадиях инфекции по сравнению со здоровыми беременными в перифериче- 58

59 Глава 2. Патогенез преэклампсии ской крови имели место высокий уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ 1α, ИЛ 8, ФНО-α), свидетельствующий об активации макрофагального звена иммунной системы, и снижение уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ 4) на фоне повышенной готовности лимфоцитов к апоптозу. Иммунная система матери, сохраняя свою реактивность по отношению к чужеродным антигенам, становится «невосприимчивой» к аллоантигенам плода по причине сдвига цитокинового баланса в сторону доминирования факторов с иммуносупрессивной активностью. В частности, имеет место увеличение соотношения активности Т хелперных клеток 1 го типа (Th1) и 2 го типа (Th2) в сторону последних как на местном (в децидуальной ткани, клетках трофобласта), так и на системном (в периферической крови) уровнях. То есть для нормальной беременности характерен «Th2 феномен», когда Th2 клетки продуцируют обладающие иммуносупрессивной активностью интерлейкины (ИЛ 4, Ил 5, Ил 9, ИЛ 10, ИЛ 13) и угнетают продукцию Th1 цитокинов интерферона-гамма и ИЛ 2. При этом оптимальное соотношение про- и противовоспалительных цитокинов обеспечивает нормальное течение беременности. При осложнениях беременности, в частности при угрозе невынашивания и преэклампсии, на местном и системном уровнях преобладает продукция провоспалительных (ФНО-α, интерлейкины ИЛ-1, ИЛ 8 и др.) и противовоспалительных цитокинов (Ил 4, ИЛ 10 и др.), но в первом случае доминируют цитокины, продуцируемые Т лимфоцитами, во втором случае (при преэклампсии) цитокины, продуцируемые клетками, ответственными за врожденный иммунитет (макрофаги, гранулоциты) и вовлекаемыми в патологический процесс клетками эндотелия [Хонина Н. А. и др., 2006]. И. И. Крукиер и соавт. (2009) изучали активность НАДФН-оксидазы, ксантиноксидазы и ФНО-α в околоплодных водах в недель беременности у 65 женщин, у 35 из которых в дальнейшем развилась преэклампсия. Оказалось, что уже в эти сроки беременности в группе женщин с развившейся впоследствии легкой преэклампсией изучаемые показатели возрастают по сравнению с нормально протекающей беременностью соответственно в 1,5, в 1,25 и в 1,8 раза, при средней степени тяжести преэклампсии соответственно в 2,6, в 1,5 и в 3 раза. ФНО-α запускает два важных цитотоксических пути: супероксидный путь, связанный с выработкой свободных радикалов, и аргининзависимый путь образования оксида азота. То есть задолго до развития преэклампсии у беременных имеет место усиление генерации активных кислородных метаболитов и повышение уровня цитотоксического биорегулятора. Именно это может быть пусковым механизмом в развитии каскада свободнорадикальных реакций с накоплением АФК, развитием окислительного стресса и формированием ПОН. Г. Н. Чистякова и соавт. (2006) при изучении цитокинового профиля установили, что по сравнению с женщинами при физиологическом течении беременности при легкой преэклампсии происходит увеличение количества провоспалительных и противовоспалительных (за исключением ИЛ 10) цитокинов и изменение оппозиционных пулов. По 59

60 Неосложненная преэклампсия мере нарастания тяжести болезни уровни провоспалительных цитокинов снижались до нормы (ИЛ 1β и ИЛ 6) или оставались повышенными (ИЛ 2, Ил 8, ФНО-α). При этом уровни противовоспалительных цитокинов (ИЛ 4 и ИЛ 10) снижались соответственно в 1,2 и в 1,7 раза по сравнению с нормой. Последнее начиналось при среднетяжелой преэклампсии и поэтому авторы считают эту стадию болезни критической из-за уменьшения влияния регуляторных факторов, ограничивающих системный ответ на продолжающееся воздействие агрессивного патологического процесса. Н. А. Хонина и соавт. (2006) считают преобладание уровней провоспалительных цитокинов при преэклампсии за «срыв» компенсаторной противовоспалительной реакции. Ю. А. Витковский и соавт. (1998) отмечали «срыв» компенсации при тяжелой преэклампсии и в системе мононуклеарных клеток вследствие ее функционального истощения. Таким образом, защитная воспалительная реакция в системе мать плацента плод имеется как при «физиологическом эндотоксикозе» (норма беременных), так и при преэклампсии. При этом поначалу имеет место усиление воспалительного ответа, а затем истощение систем, регулирующих воспаление. То есть и в иммунной системе под влиянием эндотоксикоза нарушение функции происходит по строго определенным этапам: удовлетворительная функция компенсированная недостаточность функции декомпенсированная недостаточность несостоятельность (полная утрата) функции (см. ниже). Известно, что цитокины активируют клетки крови, эндотелиоциты с усиленной экспрессией адгезивных молекул. Появляющиеся нарушения микроциркуляции и повреждение эндотелия являются причиной вазодилятации, увеличения проницаемости стенок капилляров с «утечкой» жидкости в интерстиций и последующим компенсаторным спазмом артериол [Гельфанд Б. Р. и др., 2006]. Именно об этом мы писали в начале главы с той лишь разницей, что вместо слова «цитокины» употребляли слово «эндотоксины». Отметим, что появление основных клинических признаков преэклампсии (артериальная гипертензия, отеки, протеинурия), как проявлений СЭИ, поначалу всегда носит защитный характер, так как система мать плацента плод вынуждена приспосабливаться к нарастающему эндотоксикозу и изменениям, вызванным ЭТС. На уровень АД в системе мать плацента плод при преэклампсии влияют многие факторы (гиперактивность симпатической нервной системы и плацентарных протеаз, исходно повышенные уровни натрия и кальция, относительный дефицит калия и магния и пр.) [Мишина И. Е. и др., 2006; Косова А. С. и др., 2011; Mizutani S. et Tomoda Y., 1996; Schobel H. P. et al., 1996; Abalos E. et al., 2007; Hofmeyr G. J. et al., 2007]. Как мы уже отмечали, в других работах указывается, что «виноваты» ЦИК, поражающие плаценту при фиксации в эндотелии сосудов с нарушениями кровообращения, образованием тромбов и инфарктов, что способствует развитию маточно-плацентарной ишемии и защитному 60

61 Глава 2. Патогенез преэклампсии компенсаторному (для поддержания маточно-плацентарного кровотока и сохранения жизни плода) повышению артериального давления у беременной [Зубжицкая Л. Б. и др., 2003; Гурьева В. М. и др., 2005]. Этот процесс имеет место, но он вторичен, возникает в результате интоксикации и повреждения клеток. Многочисленные работы подтверждают факт повреждения эндотелиоцитов и клеток крови при преэклампсии [Флоренсов В. В., 2004; Heilmann L. et al. 2004]. Сосудистый эндотелий играет важную роль в развитии ЭИ, что связано с его большой суммарной поверхностью (около 2000 кв. м.) и наличием значительной специализированной части (рецепторных структур, ферментов, локализованных фагоцитов и др.). В 1980 г. R. Furchgott и J. Zawadzki впервые показали роль сосудистого эндотелия в регуляции сосудистого тонуса они обнаружили способность изолированной артерии к самостоятельному изменению своего мышечного тонуса в ответ на действие ацетилхолина без участия центральных механизмов. При этом эндотелиальные клетки были названы «сердечно-сосудистым эндокринным органом, осуществляющим связь между кровью и тканями». Реализация гладкомышечного расслабления возможна только при функционально-структурной сохранности эндотелиального монослоя, а его токсическое повреждение даже на ультраструктурном уровне приводит к снижению образования вазодилятирующих факторов и усилению синтеза веществ с вазоконстрикторным эффектом (табл. 1). То есть в условиях эндотоксикоза сами поврежденные токсинами клетки эндотелия становятся причиной вазоконстрикции [Мазуров В. И., Якушева В. А., 2006]. Как тут не вспомнить о любимом акушерами термине «спазм сосудов», как о причине артериальной гипертензии Выделяют три группы стимулов, вызывающих активацию эндотелиальной клетки: Таблица 1 Основные эндотелиальные вазоконстрикторные и вазодилятирующие факторы (Luscher T. F., 1990, с изменениями) Эндотелиальные факторы, регулирующие сосудистый тонус Вазодилятирующие Простациклин Гиперполяризующий фактор релаксации эндотелия Оксид азота Эндотелиальный натрийуретический пептид Вазоконстрикторные Эндотелин I Ангиотензин II Простагландин F2-альфа Тромбоксан А 2 Свободные радикалы кислорода Жирные кислоты Эндотелиальные факторы, потенцирующие вазоконстрикцию Сосудистый фактор проницаемости Е-селектин Р-селектин Фактор Виллебранда Тромбомодулин Цитокины 61

62 Неосложненная преэклампсия изменение скорости кровотока; тромбоцитарные медиаторы (серотонин, аденозиндифосфат, тромбин и др.); циркулирующие нейрогормоны (катехоламины, вазопрессин, ацетилхолин, эндотелин, брадикинин, гистамин и др.) [Luscher T. F., 1990]. Также выделяют несколько стадий функциональной перестройки эндотелия при воздействии патологических, в том числе токсических, факторов: 1-я стадия повышенная синтетическая активность клеток; 2-я стадия нарушение сбалансированной секреции факторов, регулирующих тонус сосудов, систему гемостаза, процессы межклеточного взаимодействия. На этой стадии нарушается естественная барьерная функция эндотелия, повышается его проницаемость для различных компонентов плазмы; 3-я стадия истощение эндотелия, сопровождается гибелью клеток и замедленными процессами регенерации эндотелия [Шестакова М. В., 2001]. Таким образом, и в эндотелиальной системе при нарастающей интоксикации имеется закономерная последовательность: поначалу усиление функции, по мере увеличения количества поврежденных клеток дефицит, истощение функции, при гибели клеток отсутствие функции. Заметим еще одно обстоятельство эндотелий выступает посредником между протекающей кровью и интерстициальным, клеточным секторами, принимающим на себя токсические удары как с одной стороны (из-за недостатка кислорода в первую очередь), так и с другой (избыток отработанного токсичного материала жизнедеятельности клеток). Известно, что «посредник всегда имеет больше», а учитывая роль эндотелия в нарушениях гомеостаза, а также то, что на практике широко доступно определение маркеров эндотелиальной дисфункции, у специалистов складывается впечатление, что именно эндотелиоз определяет развитие, клинику и прогноз заболевания, в том числе и при преэклампсии. А на самом-то деле первопричиной всегда выступает эндотоксикоз, формирующийся под влиянием повреждающих факторов, в качестве которых в случае с преэклампсией выступают беременность в сочетании с внешними и внутренними неблагоприятными факторами. Появлению отеков, то есть переходу воды из внутрисосудистого в интерстициальный сектор, способствуют повышение гидростатического давления крови в капиллярах, снижение коллоидно-осмотического давления плазмы крови и повышенная проницаемость капиллярной стенки. Установлено, что в норме каждые 20 минут за счет разницы между гидростатическим и коллоидно-осмотическим давлением по обе стороны капиллярной мембраны между кровью и интерстициальной жидкостью обменивается количество воды, равное массе тела [Вихляева Е. М., 1977]. По данным автора, около 20 % крови находится в депо, а остальная часть, 62

63 Глава 2. Патогенез преэклампсии циркулирующая в сосудистом русле и активно перфузирующая ткани, определяется как ОЦК, по другой терминологии эффективный циркулирующий объем. Для организма оптимальным является состояние нормоволемии, которое регулируется системой почечных, метаболических и неврологических факторов. Первичный компенсаторный ответ на снижение ОЦК и раздражение волюморецепторов обеспечивает симпатическая нервная система (возрастание сердечного выброса, увеличение артериального сопротивления, повышение выброса ренина почками и включение ренин-альдостеронового механизма по задержке в организме натрия и воды) с увеличением АД и сосудистого объема. Задержка натрия сопровождается повышением осмоляльности внеклеточной жидкости (плазмы крови и интерстиция) с раздражением осморецепторов гипоталамуса, в котором вырабатывается антидиуретический гормон), способствующий сохранению воды в организме и артериальной вазоконстрикции. При повышении ОЦК и АД увеличивается растяжение стенок предсердий, в которых вырабатывается предсердный натрийуретический пептид, вызывающий в организме противоположные механизмы, чем описаны выше (повышает экскрецию почками натрия и воды за счет увеличения фильтрации, уменьшает синтез ренина, альдостерона и антидиуретического гормона, вызывает вазодилятацию). При возрастании капиллярного гидростатического давления (при гиперволемии, венозной, лимфатической обструкции), при токсической порозности стенки сосуда отмечается избыточный переход сосудистой жидкости в интерстициальное пространство с вторичным компенсаторным усилением активности ренинальдостероновой системы, задержкой в организме натрия и воды, вазоконстрикцией [Горн М. М. и др., 1999]. Н. Л. Гармашева и Н. Н. Константинова (1978) отметили, что при беременности многократно возрастающие концентрации эстрогенов (эстриол в 1000 раз) способствуют повышению проницаемости сосудистой стенки и созданию водного депо вокруг сосудистой сети вследствие их влияния на гидрофильность мукополисахаридов: при чрезмерном оводнении крови последняя может отдавать избыток воды в окружающую ткань, а при дегидратации легко пополняться водой извне. В любом случае эти компенсаторные механизмы, присущие нормальной беременности, могут принимать и патологический характер из-за сопутствующего эндотоксикоза, например при заболеваниях почек [Шехтман М. М., 2000]. Ученый отмечает, что увеличение проницаемости капилляров для жидкости и белка, вызванное повышением активности гиалуронидазы, деполимеризующей белково-мукополисахаридные комплексы межклеточного вещества, имеет место даже при физиологической беременности. Гидратация тканей сопровождается увеличением содержания в них осмотически активных веществ (соли, мочевина и пр.), обусловленным изменениями обмена веществ в тканях и понижением фильтрационной способности почек. Но общеизвестно, что все происходит наоборот вода всегда движется в сторону повышения осмотического ингредиента, а не «гидрата- 63

64 Неосложненная преэклампсия ция тканей сопровождается увеличением содержания в них осмотически активных веществ». Под влиянием ЭТС нарушается функция клеток и микроциркуляция в зонах функциональных элементов (см. начало главы) с накоплением в тканях осмотически активных веществ (читай новых токсинов) и вынужденным переходом воды и альбумина в интерстиций. При длительном или кратковременном, но агрессивном течении эндотоксикоза, при исходной патологии почек и других систем детоксикации, отечный синдром у беременных формируется быстрее. Избыток воды в тканях способствует нарушению функций новых клеток, появлению новых порций ЭТС с прогрессированием патологического процесса. Д. П. Бровкин (1948) считал, что помимо повышения гидрофильности тканей основными факторами для развития отеков у беременных являются задержка в тканях хлористого натрия, обеднение крови кальцием, изменение соотношений белковых фракций в крови за счет уменьшения фракции альбуминов при переходе их в межтканевые пространства, изменение кислотно-щелочного равновесия (КЩР) в сторону кислотности тканей. М. М. Шехтман (2000) полагал, что появление отеков у беременных может быть обусловлено заболеванием почек из-за снижения клубочковой фильтрации, повышения канальцевой реабсорбции, зависящей от уровня альдостерона в организме. В норме у беременных экскреция альдостерона с мочой постоянно увеличивается, а при заболеваниях почек (гломерулонефрите) уменьшается. По данным автора, при заболеваниях почек концентрация белка в отечной жидкости достигает 1 %, а при заболеваниях сердца лишь 0,3 0,5 %. То есть при заболеваниях почек токсическая порозность капилляров значительно больше, чем при заболеваниях сердца. Это подтверждается данными литературы, согласно которым степень эндотоксикоза по показателям МСМ в плазме крови у беременных с заболеваниями почек (и печени) более выражена, чем при сердечной патологии [Рябых О. В. и др., 1999; Соколова М. О. и др., 2005]. В том и в другом случаях развивающаяся преэклампсия носит сочетанный характер, но исходное страдание почек способствует более раннему развитию, более тяжелому течению эндотоксикоза с более выраженной декомпенсацией водовыделительной функции. По мнению М. М. Шехтмана (2000), при протеинурии основные белки мочи источник из сыворотки крови, в меньшей степени в результате секреции почечных канальцев, а также синтеза некоторых белков в почках. Эти механизмы всегда присутствуют при поражении почек, в том числе и при преэклампсии. Мы не исключаем и того, что в условиях резко прогрессирующего эндотоксикоза организм, защищаясь от ЭТС, вынужденно «сбрасывает» часть токсинов, фиксированных на активных центрах альбумина, в мочу, используя мочевыводящие пути как дренажную систему. Этот механизм существует, что подтверждает наш опыт по проведению ЭТ беременным с тяжелой преэклампсией: после первой процедуры в ряде случаев у больных на фоне улучшения общего самочувствия отмечалась рикошетная реакция в виде увеличения протеинурии до 5 8 г/л и более на фоне возрастания уровня токсемии по показателям 64

65 Глава 2. Патогенез преэклампсии МСМ в крови. При продолжении детоксикации и снижении уровня ЭИ подобных реакций у беременных уже не отмечали, протеинурия постепенно купировалась. Таким образом, появление клинических проявлений эндотоксикоза на первых порах может отражать защитную реакцию системы мать плацента плод (повышение АД для поддержания кровотока в пораженной плаценте, гипергидратация для «разведения» концентрации ЭТС в тканях, протеинурия как проявление дренажной функции почек для сброса излишков ЭТС с альбумином). В последующем при продолжении патологического процесса эти реакции усугубляются и способствуют прогрессированию гипоксии, накоплению ЭТС с ухудшением функции жизненно важных органов и систем. Защитные реакции происходят и в фетоплацентарном комплексе. В плаценте сконцентрировано большое количество ферментов, способных дезактивировать ксенобиотики. При этом образуются промежуточные продукты метаболизма, обладающие токсичными свойствами в отношении плода, поражение которого обязательно сопровождается накоплением новых ЭТС, нейтрализующихся организмом матери [Карпов О. И., Зайцев А. А., 1998]. Общеизвестно, что процесс «старения» плаценты, развитие в ней дистрофических и склеротических очагов сопровождается усилением компенсаторно-приспособительных реакций (повышение васкуляризации ворсин, образование синцитиальных узелков, пролиферация ткани ворсин и пр.). Компенсаторные процессы в плаценте идут и при преэклампсии (изменение диаметра терминальных ворсин, толщины синцитио-капиллярных мембран и др.), но резервные возможности плаценты при этом, по сравнению со здоровыми беременными, прогрессивно снижаются (80 % при легкой форме и 37 % при тяжелой форме) [Криворучко А. Ю., 2001]. Запас энергоносителей (глюкоза, гликоген) в клетках плаценты по сравнению с нормальным течением беременности снижается по мере нарастания степени тяжести преэклампсии, а активность процессов ПОЛ и распад нуклеотидов, наоборот, возрастают. В экспериментальных и в клинических исследованиях доказано, что при прогрессирующем эндотоксикозе в плаценте, несмотря на компенсаторные реакции, нарастают изменения сосудов (гиперпластический артериолосклероз со стенозом и облитерацией просвета сосудов) и внеклеточного пространства (распространенный фибриноидный некроз, очаговый склероз, отек и пр.) с достоверным уменьшением клеточного компонента и поражением децидуальных клеток (очаговая деструкция, фрагментация гранулярного аппарата, комплекса Гольджи и др.). При этом прогрессивно снижаются и функции плаценты, в частности по синтезу и секреции белковых субстратов (плацентарного лактогена, белков фертильного цикла и др.). При проведении детоксикационной терапии компенсаторные реакции в плаценте и ее функции улучшались [Перетятко Л. П. и др., 2007]. А. Н. Стрижаков и соавт. (2007) изучали в сыворотке крови у беременных уровни сосудисто-эндотелиального фактора 65

66 Неосложненная преэклампсия роста и фактора роста плаценты. Первый фактор отвечает за развитие трофобласта и кровеносных сосудов, увеличивая площадь обменной поверхности плодовой части плаценты, а секреция фактора роста плаценты инициирует васкуляризацию в плаценте во время раннего эмбриогенеза. Было обнаружено, что при нормальном течении беременности уровни сосудисто-эндотелиального фактора роста и фактора роста плаценты непрерывно возрастали, а при преэклампсии и фетоплацентарной недостаточности уровень сосудисто-эндотелиального фактора роста в крови повышался, а уровень фактора роста плаценты снижался. Патоморфологическими признаками плацентарной гипертензии при преэклампсии являются облитерация артерий с уменьшением их диаметра, дилатация, полнокровие венозного русла и капиллярных сплетений стволовых ворсин. При средней и легкой формах заболевания в основе плацентарной гипертензии лежит облитерационная ангиопатия, а при тяжелой форме сочетание поствоспалительного склероза стромы терминальных ворсин с пролиферативным эндо-, мезоваскулитом стволовых ворсин [Кулида Л. В. и др., 2003; Meher S. et al., 2007]. Хроническая плацентарная недостаточность характеризуется патологической незрелостью плаценты в виде диссоциированного развития ворсинчатого хориона, инволютивно-дистрофических процессов и циркуляторных расстройств с редукцией сосудистого русла и наличием полей хаотически склерозированных ворсин. В любом случае в результате поражения плацента становится источником эндотоксинов, оказывающих повреждающее влияние сначала на функционирующие ферменты на мембране клетки, затем нарушается работа цитозольных ферментов и, наконец, последними теряют функциональную активность ферментативные системы митохондрий. Одновременно в плаценте отмечается дисбаланс в содержании провоспалительных и противовоспалительных цитокинов, что свидетельствует о развитии защитной воспалительной реакции. Это подтверждается данными А. И. Шорникова (2004), который обнаружил, что в плацентарной ткани в норме коэффициент гистамин/серотонин колеблется в пределах от 0,8 до 1,0. При развитии и прогрессировании преэклампсии, как отражение воспалительной реакции, в плацентарной ткани возрастает содержание серотонина и особенно гистамина, а коэффициент Г/С составляет уже 1,4 1,6. Таким образом, в плаценте в период гестации при прогрессирующем эндотоксикозе происходят защитные, компенсаторные изменения для поддержания ее функции по аналогии с теми, что имеются в других органах и системах. В конечном итоге функция плаценты напрямую зависит от состояния кровотока и патоморфологических изменений при поражении критического числа функциональных элементов (котиледонов) возможно наступление функциональной несостоятельности органа и гибель плода, организм которого пытается активно защищаться. Например, при резус-конфликте тяжелая гемолитическая болезнь плода проявляется эндотоксикозом и анемией с компенсаторным образованием в печени очагов экстрамедуллярного кроветворения, токсического отека, 66

67 Глава 2. Патогенез преэклампсии очагов некроза и склероза. При прогрессировании патологического процесса эндотоксикоз нарастает, гибель плода наступает в результате полиорганной несостоятельности (почки общий отек, печень желтуха, головной мозг токсическая энцефалопатия). При этом у матери может появляться клиника преэклампсии [Перцева Г. М. и др., 2009; Moise K. J., 2006]. Этот пример показывает, что патологические процессы при формировании СЭИ и СПОН у матери и плода взаимообусловлены. По данным Н. Л. Гармашевой и Н. Н. Константиновой (1978), у новорожденного гуморальный иммунитет в основном поддерживается материнскими иммуноглобулинами. С нарастанием тяжести эндотоксикоза (преэклампсии) в пуповинной крови увеличивается по сравнению с нормой концентрация IgМ, IgА, ИЛ 1 и ФНО-α, интерферона-гамма на фоне снижения уровней IgG, ИЛ 4, а также уменьшение функционального резерва нейтрофилов по данным НСТ-теста [Яхамова Н. Н. и др., 2009]. С другой стороны, внутриутробная антигенная стимуляция фетального тимуса истощает его компенсаторные резервы с развитием иммунодефицита у новорожденных [Кулида Л. В., 2009]. Таким образом, при прогрессирующем эндотоксикозе (преэклампсии) фетоплацентарная система принимает активное участие в борьбе «за жизнь и место под Солнцем» всей системы мать плацента плод, но ее возможности также не беспредельны. Крайней защитной мерой этой системы является самопроизвольное отторжение плодного яйца в интересах спасения жизни женщины. При этом создаются условия для большего поражения плода, а не матери в плаценте в результате метаболических превращений ЭТС образуются промежуточные продукты обмена, обладающие большей, чем первоначальный продукт, гидрофильностью и малоспособные поступать в кровоток матери (лучше из тканей плода к матери проникают жирорастворимые соединения). При этом ЭТС кумулируются в тканях плода с поражением последнего [Карпов О. И., Зайцев А. А., 1998]. Порочный круг СЭИ может разорвать и искусственное прерывание беременности. Однако в послеродовом (послеабортном) периоде возможно резкое ухудшение состояния женщины по причине усиления токсемии при выбросе ЭТС из депо и образования новых токсинов вследствие родового стресса, врачебных манипуляций, кровопотери, наличия обширной раны в матке [Ветров В. В., 2003]. Недаром в большинстве случаев материнская смертность случается в послеродовом периоде. При этом основной или сопутствующей причиной гибели женщин является преэклампсия и ее осложнения [Репина М. А., 2005], к которым следует отнести сопутствующие эндотоксикозу субсиндромы: общие (системные) (ССВО, ДВС, СПОН) и частные (органные) (острая почечная недостаточность (ОПН), острая печеночная недостаточность (ОПечН) и др.). Таким образом, литературные данные показывают, что концепция патогенеза преэклампсии с позиции учения о СЭИ вполне правомочна. Этот синдром носит универсальный характер, но у беременных имеет особенности: 67

68 Неосложненная преэклампсия Патологический процесс повреждения клеток (вернее компонентов функциональных элементов) начинается при физиологическом состоянии беременности и накопление ЭТС носит длительный, многофакторный характер. Система мать плацента плод активно противостоит возрастающим токсичным нагрузкам, но защитные возможности ее не беспредельны и напрямую зависят от количества исходных и сохраненных нормально работающих функциональных элементов в жизненно важных органах. Повреждение, гибель клеток, функциональных элементов всегда сопровождается образованием токсинов и ответными защитными реакциями со стороны системы мать плацента плод, способствующими, в свою очередь, образованию и накоплению новых ЭТС. По достижении уровня «критической массы» ЭТС приводят к разбалансировке регулирующих гомеостаз систем, появлению клинических проявлений заболевания, поначалу выступающих как меры защиты. Прогрессирующие клинические нарушения в системе мать плацента плод всегда вторичны, сочетанны и принимают универсальный полиорганно-полисистемный характер (почки, печень, плацента, иммунитет, гемостаз и пр.) аутокаталитической направленности с формированием общих (системных) синдромов (ССВО, ДВС и СПОН) и частных (органных) синдромов (ОПН и др.) критического состояния (рис. 11). По сути, все эти синдромы являются субсиндромами СЭИ, отражающими наступление стадии осложненной преэклампсии, предшествующими гибели системы мать плацента плод. При этом патологический процесс не утрачивает связь с начальным повреждающим фактором беременностью (в общеклинической практике при развитии СЭИ и субсиндромов первичный пусковой фактор, как правило, отходит на второй план и практически не играет роли в исходе заболевания). После прерывания беременности возможно усугубление СЭИ из-за накопления новых ЭТС и рикошетных реакций при выбросе токсинов из депо вследствие родового стресса, осложнений в родах, кровопотери, врачебных пособий. Новая волна токсемии на фоне истощенных длительной борьбой функций систем жизнеобеспечения (гематологической, гемостазиологической, иммунитета и пр.) может существенно ухудшать функциональное состояние СЕД и прогноз для больных вследствие развития осложнений в виде коагулопатического кровотечения, сепсиса (при активации аутофлоры или при инфицировании госпитальной флорой), полиорганной несостоятельности. В целом развитие процесса при неблагоприятном его исходе можно преставить в виде патологической цепочки: травматические факторы (формирование и развитие беременности плюс внешние и внутренние неблагоприятные воздействия) гибель клеток, функциональных элементов организма матери, плода и плаценты защитный гиперметаболический ответ организма на повреждающий фактор, на избыток первичных ЭТС с участием СЕД (в том числе воспаления, 68

69 Глава 2. Патогенез преэклампсии Повреждение клеток Функция систем ОБЩИЕ СУБСИНДРОМЫ: ССВО, ДВС, СПОН Увеличение числа погибающих клеток, нарастание эндотоксикоза с исходом в СЭИ Повреждение клеток Функция органов ОРГАННЫЕ СУБСИНДРОМЫ: ОРДС, ОПН, ОПечН, КОМА, ПОНРП Рис. 11. Схема патогенеза преэклампсии с формированием полиорганной несостоятельности гемостаза, комплемента и др.) и образованием новых ЭТС, массивной ускоренной естественной гибелью (апоптоз) «клеток-защитников» (в частности лейкоцитов и других клеток крови) повреждение, гибель других клеток, функциональных элементов в органах-мишенях с истощением их функции и образованием в них вторичных ЭТС дополнительное повреждение эндотоксинами, присоединившейся (активированной) инфекцией органов и систем жизнеобеспечения, разрушение связей, регулирующих их функции смерть системы (рис. 11). Естественно, что прогноз ухудшается при наличии исходной патологии СЕД (сочетанная преэклампсия). В любом случае следует подчеркнуть: борьба системы мать плацента плод за существование при развитии СЭИ (преэклампсии) идет по типу «латания дыр» и защитные меры (воспалительная реакция, образование аутоантител, активация клеток крови, свободнорадикального окисления, факторов системы гемостаза и пр.) в ответ на повреждение и разрушение функциональных элементов лишь усугубляют нарушения гомеостаза с потребностью в дополнительных усилиях системы по их компенсации. Согласно биологическому закону «защита становится повреждением» и в конце концов наступает функциональная несостоятельность системы, которая в целях сохранения жизни матери жертвует плодом. При стечении неблагоприятных обстоятельств в результате прогрессирующего эндотоксикоза и его осложнений возможна гибель и матери. В общеклинической практике процесс гибели организма при СЭИ называют терминами «самосожжение», «аутоканнибализм» [Луфт В. М., 2002]. Именно это и происходит при неблагоприятном исходе преэклампсии. 69

70 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии В клинической практике различают острый, подострый и хронический эндотоксикоз [Костюченко А. Л., Соколов А. А., 2001]. Острый эндотоксикоз обычно развивается после экстремальных воздействий на организм, когда, несмотря на развитие и напряжение компенсаторных механизмов, интоксикация неуклонно нарастает, а содержание и диапазон ЭТС прогрессивно увеличиваются. При этом происходит нарушение регуляции гомеостаза, дезинтеграция функциональных систем организма с формированием синдрома полиорганной несостоятельности и нередким летальным исходом. Подострый (затяжной) эндотоксикоз можно рассматривать как вариант острого эндотоксикоза, который характерен для медленно (в течение нескольких дней или даже недель) прогрессирующего патологического состояния на фоне усиления компенсаторных реакций организма. При отсутствии адекватного лечения происходит срыв компенсаторных механизмов с быстрым развитием метаболических нарушений и летальным исходом. При хроническом эндотоксикозе поддержание гомеостаза при воздействии неблагоприятных факторов происходит за счет развития компенсаторных механизмов. Однако длительная избыточная активность систем детоксикации приводит к их постепенному истощению, к снижению резистентности и реактивности организма. Для течения неосложненной преэклампсии характерен последний вариант, но при последовательном сочетанном воздействии многих повреждающих факторов (стресс, инфекция, осложнения беременности и пр.) возможно быстрое, по С. А. Селицкому (1926), «галопирующее развитие болезни». Естественно, что клиническая картина СЭИ зависит от сочетания повреждающих факторов, состояния систем защиты организма, стадии процесса. По образному выражению Е. М. Шифмана (2002), многие женщины перед родами «ходят по лезвию бритвы», которое отграничивает нормальную беременность от осложненной преэклампсией. Именно с этой позиции и следует рассматривать последовательность развития ее клиники, когда любые исходные нарушения гомеостаза в организме женщины могут оказывать влияние на сроки развития и тяжесть течения СЭИ. М. Я. Малахова (1995) выделила пять стадий в развитии СЭИ, которые можно дифференцировать по клинике, по распределению ВНиСММ и ОП в эритроцитах, в плазме крови и в моче у больных (табл. 2). Эта градация эндотоксикоза подтверждена другими авторами при преэклампсии, холестатическом гепатозе, септическом аборте, изоиммунизации у беременных, а также при различной патологии у новорожденных 70

71 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии Стадии эндотоксикоза (Малахова М. Я., 1995) Стадия эндотоксикоза Эндогенная интоксикация 1. Компенсации Появление избытка первичных ЭТС 2. Напряжения Развитие вторичной аутоагрессии 3. Субкомпенсации или обратимой декомпенсации 4. Необратимой декомпенсации Прогрессирование вторичной аутоагрессии Развитие жизнеугрожающих нарушений 5. Терминальная Нарушения приобретают необратимый характер Функция СЕД Таблица 2 Адекватное усиление работы СЕД Неадекватное усиление работы СЕД Недостаточность СЕД и органов жизнеобеспечения Несостоятельность СЕД и органов жизнеобеспечения Полная дезинтеграция СЕД и органов жизнеобеспечения [Рябых О. И. и др., 1999; Пестряева Л. А., 2002; Никифоровский Н. К. и др., 2003; Соколова Л. В., 2003; Батман Ю. А. и др., 2009; Elska С. N., 2009]. В стадии компенсации (латентная фаза заболевания) CЕД полностью справляются с токсемической нагрузкой. Отмечается повышение уровня ВНиСММ на эритроцитах при компенсаторном увеличении сорбционной емкости и проницаемости мембран гликокаликса красных клеток крови. В плазме крови уровень ВНиСММ на уровне нормы, а ОП незначительно повышен. Клинических проявлений эндотоксикоза нет, летальность отсутствует. При беременности данная стадия соответствует «норме беременных», критерии которой (гиперволемия, гипоонкия и др.), по нашему мнению, свидетельствуют о «физиологическом эндотоксикозе» (см. выше), более выраженном у женщин, имеющих факторы риска развития преэклампсии. В стадии напряжения (неполной компенсации) скорость образования ЭТС превышает возможности систем детоксикации. Уровни ВНиСММ и ОП существенно повышаются на эритроцитах, в меньшей степени в плазме, появляется катаболический пул эндотоксинов. То есть происходит количественный рост и качественное изменение ЭТС. На этом фоне имеет место активация каскадов протеолитических систем плазмы, арахидоновой кислоты, развивается острое повреждение легких. Одновременно в организме на полную мощность запущены процессы биотрансформации ЭТС в системах и органах детоксикации, но скорость и количество образования ЭТС превышает их элиминацию из организма. Эта фаза соответствует акушерскому понятию «претоксикоза», то есть пограничному, доклиническому состоянию преэклампсии, когда в организме беременной происходит комплекс патологических изменений, выявляющийся специальными лабораторными тестами. В частности, прогрессирующее по мере развития беременности снижение числа тромбоцитов (до /л и менее), гиперкоагуляция в плазменном звене 71

72 Неосложненная преэклампсия гемостаза (снижение АЧТВ менее 20 с; гиперфибриногенемия 4,5 г/л и выше), снижение уровня антикоагулянтов (эндогенного гепарина до 0,07 ед. мл; антитромбина III до 63 %), повышение агрегации тромбоцитов до 76 % и др. [Cавельева Г. М. и др., 2000]. Возвращаясь к классификации М. Я. Малаховой (1995) отметим, что в следующей стадии эндотоксикоза стадии субкомпенсации (обратимой декомпенсации прогрессирования вторичной аутоагрессии) развивается полиорганная недостаточность, в том числе и органов, обеспечивающих детоксикацию и жизнеобеспечение. При этом концентрация ВНиСММ, преимущественно катаболического пула, на эритроцитах достигает максимального уровня (фаза полного насыщения), существенно увеличивается в плазме крови, уровень ОП в плазме повышается в 2 3 раза. Причиной высокого катаболического пула ВНиСММ служит недостаточность детоксикационной функции печени, что подтверждается повышением содержания в крови уровня ферментов АлАТ, АсАТ, ЛДГ и др. Одновременно при повышении в крови показателей мочевины, креатинина снижается уровень ВНиСММ в моче, что подтверждает нарушение функции почек. Аналогичные изменения обнаружены Л. А. Пестряевой и соавт. (2001) перед срочным родоразрешением женщин по поводу прогрессирующей тяжелой преэклампсии. Таким образом, эта стадия эндотоксикоза соответствует развернутой клинике преэклампсии (СЭИ), когда система мать плацента плод уже не в состоянии поддерживать пострадавшие функции жизненно важных органов и систем. В стадии необратимой декомпенсации («мембранной несостоятельности») функций органов и систем детоксикации организм при дальнейшем развитии патологического процесса теряет способность к регуляции гомеостаза, предельно выражены органная недостаточность, иммунодефицит, изменение гормонального статуса. Эритроциты, в значительной мере потерявшие гликокаликс, резко снижают транспортируемое количество МНиСММ. В крови появляются эхиноциты вследствие патологического изменения эритроцитарной мембраны. В плазме крови уровни МНиСММ и ОП увеличены в 3 4 раза. Нарушение обмена веществ в клетках организма, вследствие дезинтеграции полупроницаемости биологических мембран, сопровождается нарушением равновесия процессов транскапиллярного обмена и гибелью клеток в организме начинаются процессы, направленные на самоуничтожение. При преэклампсии эта стадия соответствует стадии осложнений в виде ОПН, острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и др., когда в клинической картине преобладают признаки полиорганной недостаточности. Нередко на первый план выходят гемостазиологические нарушения (ДВС-синдром в стадии гипокоагуляции) и проявления ССВО организма неинфекционного генеза. Терминальная стадия (полной дезинтеграции систем детоксикации) характеризуется блокадой микроциркуляции, низким содержанием ВНиСММ в плазме крови и на эритроцитах, т. к. они находятся преиму- 72

73 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии щественно в депо в интерстиции. Часть ЭТС поступает внутрь клеток с разрушением последних. Массивный цитолиз является предвестником гибели системы мать плацента плод, которая для самосохранения в первую очередь жертвует плодом. Последнее проявляется внутриутробной гибелью плода без отслойки или с острой отслойкой нормально расположенной плаценты (ОНРП). В любом случае эндотоксикоз нарастает и его клиническая картина различна, в зависимости от степени поражения органов мишеней и систем-мишеней у матери. Таким образом, стадии развития преэклампсии и ее осложнений вполне сопоставимы со стадиями клинического развития СЭИ по М. Я. Малаховой (1995). Эта градация также сопоставима с оценкой функций отдельных органов и систем при формировании СПОН. И. А. Ерюхин и С. А. Шляпников (1997) оценивают функциональное состояние органов и систем как: 1. удовлетворительное все показатели в состоянии покоя находятся в пределах нормы; 2. компенсированную недостаточность состояние, когда физиологические параметры в покое отличаются от нормы, но их функции компенсируются напряжением других органов и систем; 3. декомпенсированную недостаточность срыв адаптации, когда организм уже не в состоянии поддерживать пострадавшие функции; 4. несостоятельность полная утрата (выключение) функций того или иного органа или системы организма. По нашему мнению, эта классификация подходит для оценки функций системы мать плацента плод при развитии преэклампсии и соответствует клиническим стадиям «норма беременных», «претоксикоз», «неосложненная преэклампсия» (СЭИ), «осложнения преэклампсии» (СЭИ), острая почечная, острая печеночная недостаточность и др. Естественно, что слово «острая» при характеристике осложнений преэклампсии носит условный характер, так как предпосылки для их появления развиваются постепенно и приобретают стремительное прогрессирование при воздействии на систему мать плацента плод (или на организм родильницы) дополнительных неблагоприятных воздействий (табл. 3). Естественно, что терминальная стадия возникает лишь при неблагоприятном течении заболевания. Мы полагаем, что клиническую классификацию, представленную в таблице 3, можно использовать для классификации преэклампсии, которая, по нашему мнению, должна иметь следующий вид: норма беременных; претоксикоз; преэклампсия неосложненная (СЭИ) (легкой, средней и тяжелой степени); осложненная преэклампсия (СЭИ с органными дисфункциями в виде эклампсии, ОПН, ОПечН, ОРДС, ПОНРП; с системными дисфункциями в виде ССВО, ДВС-синдрома в фазе гипокоагуляции; с полиорганными дисфункциями, вплоть до несостоятельности функций нескольких органов). 73

74 Неосложненная преэклампсия Стадии развития СЭИ, СПОН и преэклампсии Таблица 3 Стадии СЭИ (Малахова М. Я., 1995) Функции органов и систем при развитии СПОН (Ерюхин И. А., Шляпников С. А., 1997) Включение «нормы беременных» подчеркивает наличие «физиологического эндотоксикоза» у женщин и отражает высокую вероятность его прогрессирования особенно при сочетании неосложненной беременности с исходной или приобретенной патологией органов СЕД (почки, легкие, печень, кожа). Такой подход очень важен, так как определяет необходимость профилактических мероприятий для предупреждения развития преэклампсии с помощью методов ЭТ. Для характеристики претоксикоза можно использовать общепринятые критерии акушеров согласно методической литературе. По данным статистики, частота преэклампсии и эклампсии за 2010 г. по разным регионам Российской Федерации зарегистрирована у 0 6,34 % беременных, а в родах 0 110,3 случая на 1000 родов [Фролова О. Г. и др., 2011]. Этот разброс показателей свидетельствует не о различии в распространенности указанной патологии, а об отсутствии единых критериев ее оценки в нашей стране [Суханова Л. П. и др., 2008]. В отличие от существующих классификаций, имеющих, по мнению М. А. Репиной (2005), одно намерение затруднить для практических врачей учет частоты преэклампсии, наш вариант клинической классификации прост, удобен, подчеркивает суть динамики патологического процесса и определяет особенности лечебной тактики при проведении детоксикационной терапии. Мы полагаем, что многие клинические термины вообще должны быть исключены из классификаций преэклампсии. В классическом понимании диагноз «нефропатия» подразумевал под собой появление у беременных с отеками в анализах мочи белка более 0,1 г/л, а «преэклампсия» (поначалу в литературе обзначалось эклампсизм) появление предвестников эклампсии (резкая головная боль, боль в подложечной области, рвота, 74 Клинические стадии развития преэклампсии (Ветров В. В. и др., 2004) 1. Компенсации 1. Удовлетворительная 1. Норма беременных 2. Напряжения 2. Компенсированная 2. Претоксикоз недостаточность 3. Субкомпенсации, или обратимой декомпенсации 4. Необратимой декомпенсации 3. Декомпенсированная недостаточность 3. Преэклампсия неосложненная (СЭИ) 4. Несостоятельность 4. Осложнения преэклампсии (СЭИ) (ПОНРП, ОПН и пр.) 5. Терминальная 5. Нет функции (смерть) 5. Финальная стадия (смерть)

75 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии Шкала тяжести преэклампсии (Савельева Г. М. и др., 2000) Таблица 4 Отеки Симптомы потемнение в глазах, иногда возбужденное состояние больной и др.) перед приступом судорог [Бровкин Д. П., 1948]. Автор считал, что эти состояния отражают последовательность утяжеления заболевания при развитии эклампсии, которая, по его данным, встречалась в 0,8 % всех родов и у 3,5 % женщин заканчивалась летальным исходом. Кстати, это были лучшие на то время данные среди отечественных и иностранных авторов по причине широкого применения сернокислой магнезии. С учетом вышеотмеченного, по нашему мнению, преэклампсию в клиническом отношении следует расценивать как синоним СЭИ. Для оценки степени тяжести преэклампсии предложено много балльных систем и, по общепринятому мнению, наиболее удачной является шкала Г. М. Савельевой и соавт. (2000). Ценным в данной шкале (табл. 4) является то, что в ней, в отличие от предложенных другими авторами [Goecke C., 1965; Репина М. А., 1988; Абрамченко В. В., 2002], все тесты косвенно отражают наличие ЭИ в системе мать плацента плод. В этом плане требует пояснения лишь строка, отражающая срок появления клиники преэклампсии, которая подразумевает наличие «сочетанной» преэклампсии. Исходные соматические болезни, как правило, сопровождаются эндотоксикозом, способствующим более раннему появлению клиники преэклампсии у беременных. Мы модифицировали шка- 75 Баллы Нет Голеней, патологическая прибавка веса Голеней, передней брюшной стенки Генерализованные Протеинурия, г/л Нет 0,33 0,132 0,132 1,0 Более 1,0 Систолическое АД, мм рт. ст. Диастолическое АД, мм рт. ст. Срок появления преэклампсии (нед.) Ниже 130 Ниже 85 ЗВУР плода Нет Нет Фоновые заболевания Выше Выше 110 Нет Нет Проявления до беременности Отставание на 1 2 недели Проявления во время беременности и раньше Отставание на 3 недели и более Проявления до и во время беременности Примечание: до 7 баллов легкая степень тяжести; 8 11 баллов средняя степень тяжести; 12 и более баллов тяжелая степень

76 Неосложненная преэклампсия Шкала тяжести неосложненной преэклампсии (СЭИ) Таблица 5 Симптомы Симптомы из триады Цангемейстера (отеки, гипертензия, протеинурия) Поражение органов CЕД (почки, печень, легкие, кожа, кишечник) лу Г. М. Савельевой и соавт. (2000) для оценки степени тяжести неосложненной преэклампсии (табл. 5). При этом из шкалы Г. М. Савельевой и соавт. (2000) удален стобец, отражающий «0» баллов, который в нашей шкале не несет смысловой нагрузки. Учитывая, что в клинике при преэклампсии далеко не всегда присутствуют все симптомы из триады Цангемейстера, мы объединили эти симптомы в одну строку, но за каждый признак начисляется 4 балла. При этом за патологию принимали симптомы из триады Цангемейстера: прибавку массы тела за беременность более 10 кг, протеинурию более 0,33 г/л, гипертензию повышение среднего АД на 20 % от исходного уровня. Высокие оценки в этой строке шкалы обусловлены тем, что на первом месте в оценке степени тяжести преэклампсии должны быть данные клиники, тем более что появление этих признаков преэклампсии, даже нерезко выраженных, подтверждает органно-системные нарушения (сердечно-сосудистая система, почки и микроциркуляторное русло) в системе мать плацента плод. Помимо этого, из шкалы Г. М. Савельевой и соавт. (2000) удалена строка, указывающая на сроки проявления преэклампсии при беременности, а прочие показатели (наличие гипотрофии плода и «фоновые заболевания») оставлены в первом случае под тем же названием, а во втором как «поражение органов систем естественной детоксикации». Причем при всех степенях тяжести преэклампсии наличие поражения органов СЕД расценивается в два балла, а гипотрофия плода в один балл, что, по нашему мнению, еще раз подчеркивает роль клинической картины (отеки, артериальная гипертензия и протеинурия) в оценке тяжести преэклампсии. Предлагаемая шкала отражает все основные факторы, характерные для преэклампсии, как СЭИ наличие симптомов из триады Цангемейстера, неизбежное страдание плода и одно из основных звеньев в формировании СЭИ поражение СЕД организма. 76 Количество баллов 1-я степень 2-я степень 3-я степень 1 признак 4 балла Есть 2 балла 2 признака 8 баллов Есть 2 балла 3 признака 12 баллов Есть 2 балла ЗВУР плода Есть 1 балл Есть 1 балл Есть 1 балл Примечание: до 7 баллов легкая степень тяжести; 8 11 баллов средняя; 12 и более баллов тяжелая

77 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии Данные литературы свидетельствуют о большом полиморфизме клиники преэклампсии. У беременных с преэклампсией имеются расстройства психики в виде астении (42 %), тревожно-фобических (27 %) и депрессивных (15 %) расстройств. Также отмечены нарушения вегетативной нервной системы в виде выраженной дистонии. Все эти изменения сочетаются с нарушениями в центральной гемодинамике, в системе ПОЛ/АОС у матери и в фетоплацентарном комплексе [Ткаченко В. Б., Рудакова Н. В., 2006]. У. Р. Хамадьянов и соавт. (2004) отметили следующие клинические проявления ЭИ у больных с преэклампсией: дизурические расстройства (у 94 % больных) снижение суточного диуреза и задержку жидкости в организме; жалобы неврологического характера (у 65 % больных) головная боль и тяжесть в голове, слабость, недомогание, пониженное настроение, утомляемость, плохой сон; диспептические расстройства (у 38 % больных) плохой аппетит, изжога, дискомфорт в животе, метеоризм и запоры. Помимо этого авторы исследования обнаружили, что с нарастанием тяжести преэклампсии в крови увеличивается концентрация МСМ на фоне прогрессирующей активации ПОЛ, дефицита ферментов антиоксидантной защиты и фетоплацентарной недостаточности. При проведении больным курса энтеросорбции препаратом лактофильтрум (содержит 85 % полифепана и 15 % лактулозы) отмечен более значительный, чем при проведении традиционной терапии, клинический эффект для матери и плода в виде купирования указанных нарушений, улучшения данных КТГ и допплерометрии плода. Аналогичные результаты получили и другие авторы при проведении беременным с преэклампсией различной степени тяжести методов (изолированно и в сочетаниях) энтеросорбции, ПА, ГС, фотомодификации крови ультрафиолетовыми, лазерными лучами [Бутаев Г. К., 2003; Шаршенов А. Х., Рыбалкина Л. Д., 2009; Ерофеев Е. Н., 2010; Иванова Е. В. и др., 2010; Новолошина Г. Н. и др., 2011]. Так, по данным С. В. Чермных (2006), у беременных с тяжелой неосложненной преэклампсией СЭИ проявляется артериальной гипертензией, нестабильностью гемодинамики, протеинурией, лейкоцитурией, бактериурией, отеками различной выраженности, нарушениями адаптационных возможностей фетоплацентарного комплекса по результатам КТГ плода и допплерометрии. При этом традиционные биохимические показатели (уровни креатинина, мочевины и др.) были на верхней границе нормы, а показатели, характеризующие токсемию (МСМ в плазме крови и ЛИИ), повышались в сравнении с нормой в 1,5 3 раза. Одновременно выявлялись значительные изменения в системе гемостаза: повышение уровней фибриногена, РФМК, снижение показателей АЧТВ, содержания АТ III в крови. При проведении беременным курса ПА (2 3 сеанса через часов; средний объем плазмоэксфузии 537 мл; плазмовозмещение в соотношении 1 : 2 кристаллоидами, коллоидными растворами, по показаниям белковыми препаратами 10%-м раствором альбумина, донорской СЗП, гепаринокриопреципитированной аутоплазмой) отмечено улучшение в клинико-лабораторно-инструментальных данных у матери 77

78 Неосложненная преэклампсия и плода с пролонгированием беременности и родоразрешением с благоприятными исходами. Симптомы из триады Цангемейстера (артериальная гипертензия, отеки и протеинурия) не всегда присутствуют одновременно даже при осложнениях заболевания (эклампсии, ОРДС и пр.). Д. П. Бровкин (1948) установил, что среди 967 больных с эклампсией отечный синдром, артериальная гипертензия и протеинурия были соответственно у 50, 50 и 67 % беременных. По данным R. M. Weitzner, A. M. Malinow (1998), эти симтомы при эклампсии встречаются лишь у каждой второй беременной. Е. М. Шифман (2002) также отмечает, что чаще при преэклампсии встречаются один-два симптома из триады Цангемейстера, а у % женщин приступ эклампсии вообще возникает среди полного здоровья. Возможно, эти больные (все-таки больные, несмотря на «полное здоровье»!) входят в группу женщин, у которых развитие судорог или комы обусловлено не только беременностью [Серов В. Н. и др., 2002]. Не исключено также то, что у этих больных патологические механизмы изменений ЦНС, гемодинамики, состояния нейрогуморальной системы и систем защиты происходят на фоне артериальной гипотензии [Бергман А. С., 1983]. Повышение АД у беременных считается наиболее опасным симптомом, но Г. М. Савельева и соавт. (2010) подчеркнули, что даже при развитии эклампсии у всех женщин величины АД были в пределах 130/90 150/100 мм рт. ст. Во всех руководствах по акушерству предлагается измерение давления при различном положении тела, в разное время суток с расчетами вариантов АД среднего медиального, среднего динамического давления и пр. Эпизодические измерения АД у беременных не дают истинной картины, приводят к гипо-, гипердиагностике артериальной гипертензии и к врачебным ошибкам, достигающим 50 %. Причем cпециалисты до сих пор употребляют термин «вегетососудистая дистония», который исключен из классификации гипертензивных состояний [Гурьева В. М. и др., 2010; Стрюк Р. И., 2010]. Более объективную картину дает суточный мониторинг АД, использующийся и в нашей клинике. С помощью этого метода М. В. Авдеева и соавт. (2003) выявили среди беременных три группы женщин: нормотензивных беременных с гипертоническим типом реакции, не нуждающихся в гипотензивной терапии (однократное измерение АД более 135/85 мм рт. ст. при нормальных среднесуточных показателях); гипертензивных беременных с нормотоническим типом реакции, нуждающихся в гипотензивной терапии (однократное измерение АД менее 135/85 мм рт. ст. при повышенных среднесуточных показателях); беременных с гиперреактивностью симпатической нервной системы (повышением ЧСС днем и повышением систолического АД и диастолического АД ночью более чем на 30 %). 78

79 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии В. М. Гурьева и соавт. (2008) обнаружили, что у здоровых беременных женщин суточные кривые значений систолического, диастолического АД имеют вид двугорбой кривой с достаточно глубоким «провалом» в ночное время, когда АД было на % ниже по сравнению с дневным временем. В период бодрствования для здоровых беременных характерны быстрые изменения АД и частоты пульса, что свидетельствует о хороших адаптационных возможностях сердечно-сосудистой системы. При легкой форме преэклампсии данные суточного мониторинга АД практически не отличались от показателей у здоровых беременных (контроль), но в большинстве случаев имелся выраженный эффект «белого халата», когда гипертензивная реакция появлялась при контакте с медицинским персоналом. При преэклампсии более тяжелой степени средние значения АД были выше, чем в контроле, и у 80 % пациенток были нарушения циркадного ритма АД: снижение показателей как систолического, так и диастолического АД отмечали в ночное время суток не более чем на 10 % по сравнению с дневным периодом. У остальных беременных со среднетяжелой преэклампсией (в недель) показатели систолического и диастолического АД, ЧСС носили еще более монотонный характер. При исследовании центральной гемодинамики у этих женщин регистрировали гипокинетический тип кровообращения со снижением ударного и минутного объема кровообращения, повышенным значением общего периферического сопротивления. Именно у этих женщин, по данным авторов, потребовалось экстренное досрочное родоразрешение [Евтушенко И. Д. и др., 2009]. Наиболее часто для оценки центральной и периферической гемодинамики у беременных и родильниц применяют тетраполярную реографию по М. И. Тищенко. В последние годы для этих целей используются методики эхокардиографии, объемной компрессионной осциллометрии, биоимпедансной спектрометрии, реолимфовазографии. При этом установлено, что при нарастающей преэклампсии прогрессирующе снижаются УОК и МОК на фоне генерализованного спазма артериол, увеличения общего периферического сопротивления сосудов, повышения АД с формированием гипокинетического типа кровообращения. Все это сопровождается нарушениями кровотока в жизненно важных органах, грубыми нарушениями клинико-биохимических показателей [Поздняков И. М. и др., 2007; Фаткулин И. Ф., Юпатов Е. Ю., 2007; Ильченко М. В., Тухватулина Л. М., 2009]. Е. Ю. Юпатов (2008) считает, что при преэклампсии формируется парадоксальное сочетание гиповолемии на фоне задержки большого количества жидкости в интерстиции, что приводит к снижению адекватности гемодинамики. В нашем понимании это состояние обусловлено токсическим поражением сосудистой стенки с накоплением ЭТС в межклеточном пространстве, принимающим вид «застойного болота». Все сопутствующие этому состоянию процессы (гиповолемия, ангиоспазм, повреждение эндотелия, клеток крови и др.) вторичны и зависимы от эндотоксикоза. 79

80 Неосложненная преэклампсия Гипокинетический тип кровообращения прогностически неблагоприятен при преэклампсии и у абсолютного большинства беременных сопровождается декомпенсированной плацентарной недостаточностью, требующей срочного родоразрешения оперативным путем. В послеродовом периоде у этих женщин наблюдается поздняя регрессия клинических симптомов преэклампсии, что служит дополнительным критерием ее тяжести [Братищев И. В. и др., 2005; Стрижаков А. Н., Мусаев З. М., 2007]. Для неосложненной беременности характерна вазодилятация с увеличением объемной скорости кровотока, а сохранение нормальных величин АД обусловлено увеличением сердечного индекса из-за повышения объема циркулирующей крови и частоты сердечных сокращений [Айламазян Э. К. и соавт., 1997]. Во многих сообщениях указывается, что по сравнению со здоровыми беременными у пациенток с преэклампсией легкой степени ЧСС, диастолическое и среднее гемодинамическое давление, системное периферическое сопротивление выше, а показатели работы сердца (ударный объем, ударный индекс, объемная скорость выброса и мощность левого желудочка) ниже [Абрамова Р. М. и др., 2009]. У беременных с инсулинозависимым сахарным диабетом при преэклампсии нарушения гемодинамики более выраженные, чем у беременных с преэклампсией, но без диабета [Бузурукова П. С., 1999; Гребенкин В. Е., Перемышина О. Р., 2007]. По мнению М. Б. Охапкина и соавт. (2010), показатели центральной гемодинамики (ЦГД) в первом и втором триместрах беременности являются наиболее точным методом прогноза осложнений беременности и ее исходов для матери и новорожденного. На основании комплексных исследований авторы пришли также к выводу о том, что патологию в виде преэклампсии, преждевременных родов и ЗВУР плода следует свести в одну группу под условным названием «гестоз», для которой характерны однотипные гемодинамические сдвиги, представляющие собой синдром низкого сердечного выброса беременной. Представляется, что лучшим было бы название «эндотоксикоз», так как мы не исключаем того, что эта одинотипность изменений показателей ЦГД обусловлена именно эндотоксикозом при указанных авторами осложнениях. С помощью радионуклидных, реографических и других исследований установлено, что для беременных с преэклампсией характерно прогрессирующее снижение кровотока в бульбарной конъюнктиве глаза, в плаценте, в печени, в почках с одновременным ухудшением функции экскреторных органов, систем иммунитета, гемостаза, фетоплацентарного комплекса. В анализах крови отмечали выраженную активацию функции антиокислительной системы, повышение уровня продуктов ПОЛ, снижение эффективной концентрации альбумина, изменение физико-химических свойств клеточных мембран (повышение индуцированного мочевиной гемолиза эритроцитов, снижение коэффициента текучести и сорбционной способности мембран эритроцитов). Нарушения гомеостаза имели прямую зависимость от степени тяжести ЭИ в системе 80

81 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии мать плацента плод и улучшались при назначении беременным методов детоксикации [Ветров В. В., 1995; Пестряева Л. А., 2002]. Другие авторы установили, что при тяжелой преэклампсии начинает преобладать гипокинетический тип кровообращения, сопровождающийся снижением органного кровотока в почках, головном мозге, плаценте [Филатов В. И. и др., 1996; Магомедова Г. А., 2010]. Выделяют три основных типа центральной гемодинамики: нормокинетический тип сердечный индекс (СИ) в пределах 2,2 4,4 л/мин/м 2 ; гиперкинетический тип СИ более 4,4 л/мин/м 2 ; гипокинетический тип СИ ниже 2,2 л/мин/м 2. Сердечный индекс (отношение минутного объема сердца к поверхности тела в кв. метрах) у человека зависит от минутного объема сердца, снижающегося при эндотоксикозе вследствие многих причин (прямое поражение токсинами миокарда, гиповолемия и пр.). Естественно, что при этом прогрессирует гипоксемия, так как показатели системной гемодинамики и кислородтранспортной функции крови имеют прямую зависимость от выраженности эндотоксикоза, но при компенсированном СЭИ практически не отличаются от нормы. Для субкомпенсированного СЭИ характерен гиперкинетический тип кровообращения (увеличение ударного объема сердца, сердечного выброса и сердечного индекса на фоне сниженного общего периферического сосудистого сопротивления), что приводит к повышению доставки в ткани кислорода для компенсации высокого потребления кислорода в условиях гиперметаболизма. При декомпенсированном СЭИ системная гемодинамика приобретает гипокинетический тип (тахикардия со снижением ударного объема сердца, сердечного выброса и СИ на фоне повышенного общего периферического сопротивления) со снижением доставки, потребления кислорода в тканях, развитием органной ишемии с клиническими проявлениями СПОН [Шукевич Д. Л. и др., 2008; Yin K. et al., 1998]. Е. А. Пальчик и соавт. (2007) у 52 из 68 (76,5 %) обследованных беременных с преэклампсией выявили гипокинетический тип центральной гемодинамики и у всех больных при средней и тяжелой формах болезни. При этом величины общего периферического сосудистого сопротивления и транскутанного PaО 2 при легкой форме преэклампсии составили соответственно 1500 дин/с/см 5 и выше и 70 мм рт. ст., при средней форме соответственно 2500 дин/с/см 5 и выше и 54 мм рт. ст. и при тяжелой форме соответственно существенно выше 2500 дин/с/см 5 и 40 мм рт. ст. То есть авторы установили, что с нарастанием степени тяжести заболевания прогрессивно угнетается тканевое дыхание на фоне ухудшения центральной гемодинамики. Одновременно параллельно указанным изменениям, по данным допплерометрии, ухудшался кровоток в маточных и спиральных артериях, снижался ОЦК. По данным В. Я. Вартанова и соавт. (1999), при гипокинетическом типе кровообращения отмечается функциональная 81

82 Неосложненная преэклампсия несостоятельность механизма Франка Старлинга на фоне высокой постнагрузки и резко сниженного коллоидно-онкотического давления плазмы в сочетании с гиперосмолярным синдромом и интерстициальной гипергидратацией. Развивающиеся при этом нарушения в системе мать плацента плод диктуют необходимость экстренного родоразрешения, тогда как при первых двух вариантах кровообращения (нормо-, гиперкинетическом) курабельность женщин при помощи консервативной терапии сохраняется. Таким образом, у беременных по сравнению с небеременными женщинами вначале возникают компенсаторные реакции (увеличение ударного, минутного объемов сердца и пр.), которые в последующем при развитии ЭИ постепенно истощаются. С прогрессированием эндотоксикоза объемные показатели сердца (УОС и МОС) уменьшаются, на фоне гиповолемии возникает спазм артериол для поддержания кровотока в жизненно важных органах системы мать плацента плод. На периферии уменьшается перфузия крови, капиллярная сеть запустевает с развитием гипоксии тканей, повреждением эндотелия и агрегацией клеток крови. Естественно, что при исходной гипертонической болезни у женщин гарантировано более раннее развитие эндотоксикоза, сопутствующих нарушений гомеостаза и тяжелых клинических проявлений [Талаев А. М. и др., 2004; Шифман Е. М. и др., 2004; Вольф Ю. В. и др., 2009; Гребенкин Б. Е., Садыкова Г. К., 2009; Торчинов А. М. и др., 2011; Lee A. I., Kaufman R. M., 2011]. В литературных источниках содержится много данных о связи эндотоксинов с вазоактивными соединениями, регулирующими тонус сосудов и гемодинамику, с длительностью и тяжестью гипертонической болезни. Г. Р. Еникеева и соавт. (2002) установили, что провоспалительные цитокины могут оказывать влияние на уровень АД путем нарушения эндотелий-зависимой дилятации артериол и ремоделирования сердца. Авторы исследования обнаружили у больных с гипертонической болезнью достоверное увеличение в крови уровня ФНО-α, коррелировавшего с уровнем АД и тяжестью заболевания. При гипертонических кризах эти изменения были еще более выражены и одновременно отмечалось увеличение ИЛ 1 и ИЛ 6 на фоне интенсификации свободнорадикального окисления (вследствие нарушения митохондриального дыхания с гиперпродукцией супероксид-радикалов) и нарушения метаболизма оксида азота. Аналогичные данные обнаружены у больных с ИБС, при сахарном диабете [Кипиани В. А. и др., 2002; Малая Л. Т. и др., 2002]. Мы в свое время обозначили наличие патологических отеков у беременной как «водный плен» [Ветров В. В., 2000]. Еще ранее В. Цангемейстер (1927) писал, что вода является тем самым «ядовитым веществом», которое так долго искали для объяснения возникновения поздних токсикозов у беременных. По мнению Д. П. Бровкина (1948), водянка это первое звено в цепи токсикоза, который может привести к гибели беременной. Подчеркнем, что избыток или недостаток воды в системе мать плацента плод при преэклампсии выступает лишь фоном, определяю- 82

83 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии щим условия жизнедеятельности клеток. Не менее важную роль играют и другие «нормальные» метаболиты, в частности натрий как осмотически активный ингредиент. Увеличение осмоляльности внеклеточной жидкости приводит к сморщиванию клеток, уменьшение осмоляльности внеклеточной жидкости к набуханию клеток. То есть в том и в другом случаях возможно повреждение и разрушение клеток со всеми вытекающими отсюда последствиями. Этим мы еще раз подчеркиваем, что интоксикация системы мать плацента плод и развитие тяжелых клинических осложнений возможны при изменении уровней «нормальных» констант, чаще из-за неадекватной инфузионной терапии кристаллоидами, что достаточно часто встречается в клинической практике, но редко учитывается. Во второй половине нормально протекающей беременности снижается (из-за гемодилюции и экстравазации) концентрация общего белка в сыворотке крови с г/л (у небеременных) до г/л в основном за счет альбуминов [Бодяжина В. И., 1987]. Одни авторы считают, что при преэклампсии гипопротеинемия и снижение коллоидно-осмотического давления у беременных обусловлены в большей мере за счет потерь белка с мочой [Шехтман М. М., 2000], другие за счет потерь белка во внесосудистый сектор при повреждении эндотелия сосудов [Серов В. Н., Маркин С. А., 2003], третьи за счет снижения белоксинтезирующей функции печени [Соколова М. О. и др., 2005]. По Н. А. Белякову и соавт. (1998), при СЭИ часть альбуминов перемещается из интерстиция в лимфу концентрация белка в ней достигает 40 г/л, то есть в два раза выше нормы. Нам представляется, что при преэклампсии имеются сочетания всех указанных факторов, обусловленных эндотоксикозом. По данным М. М. Шехтмана (2000), у здоровой беременной в концентрированной утренней моче может быть не более 0,02 г/л белка, а в суточном количестве мочи менее 0,3 г/л. Выраженной протеинурией автор считает выделение более 2 грамм белка в сутки, а повышение потерь белка более 4 5 грамм/сутки представляет опасность для плода. Причиной протеинурии автор считает повышенную проницаемость гломерул, в основе которой лежат сосудистые воспалительные нарушения или структурная дезорганизация базальной мембраны. Мы полагаем, что появление и увеличение протеинурии при преэклампсии обусловлено токсической порозностью базальных мембран клубочков почек. Это подтверждается тем, что при проведении методов ЭТ беременным с преэклампсией, в ответ на первые процедуры ПА или ГС в сочетании с УФОК, ЭТС в больших количествах поступают из депо в кровоток (увеличение уровня МСМ в крови), а затем с альбумином в мочу (увеличение протеинурии). По нашему мнению, это хороший прогностический признак, свидетельствующий о восстановлении микроциркуляции крови, повышении функции почек по выделению токсинов из организма. При продолжении сеансов ЭТ в ходе лечения постепенно уменьшаются и токсемия, и протеинурия, что создает предпосылки для пролонгирования беременности. Однако чаще акушеры воспринимают 83

84 Неосложненная преэклампсия увеличение протеинурии после сеанса ЭТ как «ухудшение в течении преэклампсии» и срочно родоразрешают женщин, несмотря на явное клиническое улучшение состояния больных (уменьшение жалоб, отеков, увеличение диуреза, стабилизацию АД, данных КТГ плода и др.). Клиническое наблюдение 1. Беременная М., 26 лет. В анамнезе пиелонефрит, псевдоэрозия шейки матки. Страдает энтероколитом, запорами. При данной первой беременности прибавила в весе 16 кг, женщину лечили от угрозы выкидыша, уреаплазмоза, ЦМВ, бактериурии. АД было в пределах нормы, всю беременность гипостенурия. Поступила в родильный дом в 35 недель по поводу преэклампсии (АД 140/90, отеки на ногах, белок в моче 1,7 г/л). Показатель ЛИИ 1,9 усл. ед, в анализе мочи выявлена лейкоцитурия. Преэклампсия расценена, как тяжелая (клиника 12 баллов, страдание в анамнезе почек и кишечника). Получала курсы цефатаксима, магнезии по Бровкину, 2 сеанса малообъемного ПА с УФОК, на роды заготовлено 360 мл аутоплазмы (АП). Отмечен клинический эффект (улучшение самочувствия, нормализация АД, купирование отеков, лейкоцитурии). Предполагалось плановое досрочное родоразрешение через естественные родовые пути после курса ЭТ из 4 сеансов. Однако после 2 го сеанса ПА и УФОК отмечено повышение белка в моче до 7 г/л. При этом уровни МСМ на волнах спектрофотометра 280 нм и 254 нм повысились соответственно до 392 усл. ед. и 493 усл. ед. (исходно были 310 усл. ед. и 396 усл. ед.). Срочно родоразрешена путем операции кесарева сечения (КС). Кровопотеря 700 мл, возвращена АП. Плод массой 2470 гр, длиной 45 см, с оценкой по Апгар 8/9 баллов. В послеродовом периоде ЭТ продолжена (выполнено два сеанса ПА и УФОК), осложнений не было. Выписана домой с ребенком в удовлетворительном состоянии на 8-е сутки, показатели МСМ 254 нм 246 усл. ед., 280 нм 261 усл. ед., белка в моче нет. По нашему мнению, «золотыми стандартами», характеризующими тяжесть клинических проявлений эндотоксикоза при преэклампсии являются показатели МСМ в плазме крови и расчетного показателя ЛИИ. Мы изучали содержание МСМ по скриннинговой методике Н. И. Габриэлян и соавт. (1985) на волнах спектрофотометра 254 нм и 280 нм (рис. 12). Увеличение этих показателей связано с накоплением в системе мать плацента плод продуктов протеолиза, короткоцепочечных диеновых конъюгат, свободных радикалов, гидроперекисей и других продуктов обмена [Филонова Л. В., 2001; Уразаева Ф. А. и Хамадьянов У. Р., 2008]. Нами установлено, что при физиологической беременности в третьем триместре («норма беременных») уровень МСМ в плазме крови на волне спектрофотометра 254 нм составляет 232,5 ± 7,8 усл. ед., на волне 280 нм 247,0 ± 7,2 усл. ед. Уровень МСМ в крови у беременных с неосложненной преэклампсией (и в пуповинной крови родившихся новорожденных) возрастает параллельно степени тяжести заболевания. При эклампсии уровень МСМ в крови повышался более значительно и на волне спектрофотометра 254 нм достигал 600 усл. ед., на волне 280 нм 1000 усл. ед., что подтвердила и С. В. Чермных (2006). 84

85 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии Рис. 12. Уровень МСМ в плазме крови матери при преэклампсии (р < 0,05 0,001) Можно определять уровень МСМ и в других жидких средах организма (моче, лимфе, слюне). И. Н. Коротких и соавт. (2004) нашли, что с нарастанием тяжести преэклампсии концентрация МСМ повышается в крови, а в моче снижается. Для характеристики степени тяжести эндотоксикоза многие авторы рекомендуют использовать эти тесты в расчетных коэффициентах. Так, по данным А. В. Соломенникова и соавт. (2002), в норме у здоровых людей соотношение концентрации МНиСММ в плазме крови и в моче (коэффициент К/М) равно 0,57 усл. ед. Повышение коэффициента К/М более 1 усл. ед. свидетельствует о значительном эндотоксикозе. Ю. А. Чурляев и соавт. (2003) предложили определять индекс синдрома эндогенной интоксикации (ИСЭИ) по формуле: В норме показатель ИСЭИ составляет 5,3 усл. ед., отражая сорбционную способность мембран эритроцитов, накопление и транспорт ЭТС в плазме и естественную элиминацию их с мочой. По данным указанных авторов, при компенсированном СЭИ средний показатель ИСЭИ соответствует нормальному уровню, при субкомпенсированном СЭИ составляет 9,8 усл. ед. (показатель ЛИИ при этом соответственно 4,2 усл. ед.), при декомпенсированном 14,2 усл. ед. (ЛИИ более 6 усл. ед.). В. Т. Долгих и соавт. (2008) установили, что с нарастанием степени тяжести преэклампсии возрастает уровень эндогенной интоксикации организма по показателям МНиСММ и ОП (на эритроцитах, в плазме крови и в моче), показателю ЛИИ, а данные обследования функции поджелудочной железы свидетельствовали о развитии панкреатита. Так, при 85.

86 Неосложненная преэклампсия тяжелой преэклампсии показатели α-амилазы и липазы сыворотки крови увеличивались по сравнению с данными у здоровых беременных соответственно в 19 и в 22 раза, а при легкой преэклампсии соответственно в 1,4 и в 2,2 раза. Показатели уровней креатинина и мочевины крови при тяжелой преэклампсии превышали данные у здоровых беременных в 1,6 и в 2,2 раза, а при легкой преэклампсии разница в средних показателях была недостоверной. Многие авторы отмечают прямую коррелятивную связь между уровнями МСМ в крови и расчетным показателем ЛИИ, предложенным Я. Я. Кальф-Калифом (1941). Он рассчитывается по формуле:, где М миелоциты, Ю юные лейкоциты, П палочкоядерные лейкоциты, С сегментоядерные лейкоциты, Пл плазматические клетки Тюрка, Л лимфоциты, Эоз эозинофилы, М моноциты. Этот показатель характеризует ответ организма на воздействие инфекционного агента. Я. Я. Кальф-Калиф (1941) условно выделил два рода клеточных элементов: 1) клетки, отражающие борьбу организма с эндо- и экзотоксинами (нейтрофилы, плазматические клетки); 2) клетки покоя, относительного благополучия (лимфоциты, моноциты и эозинофилы). У здорового человека соотношение этих клеток составляет 2 : 1, а небольшие колебания в обе стороны отражают «качающееся биологическое равновесие» организма, то есть непрерывную динамику обмена в форме различных по знаку биохимических процессов (синтез и распад, редукция и окисление и др.). Есть другие варианты расчета показателя ЛИИ: Эту формулу в практической работе используют А. Л. Костюченко и А. А. Соколов (2001), считая, что показатель Кальф-Калифа сегодня малоинформативен из-за увеличения в крови больных числа эозинофилов вследствие повышенной антигенной нагрузки и аутоаллергизации организма в условиях ухудшающейся экологии, применения антибиотиков, препаратов крови и других лекарственных средств. В таблице 6 представлены результаты расчета показателя ЛИИ по обеим формулам у здоровых небеременных женщин (1-я группа), у беременных в третьем триместре при физиологическом течении беременности (2-я группа) и при преэклампсии легкой, средней и тяжелой степени (соответственно 3-я, 4-я и 5-я группы). При их оценке оказалось, что во всех группах женщин показатель ЛИИ по Я. Я. Кальф-Калифу был ниже, чем в формуле А. Л. Костюченко и А. А. Соколова в 1,7 раза именно из-за исключения из расчетной формулы числа эозинофилов. В практической работе можно использовать оба варианта расчетов ЛИИ. Мы используем расчет показателя ЛИИ по А. Л. Костюченко и А. А. Соколову, считая, что он более прост и удобен. 86.

87 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии Таблица 6 Расчетный показатель лейкоцитарного индекса интоксикации (М ± м, усл. ед.) Показатель ЛИИ 1-я группа (n = 18) 2-я группа (n = 17) 3-я группа (n = 16) 4-я группа (n = 21) 5-я группа (n = 18) По Я. Я. Кальф- Калифу 0,8 ± 0,06 1,0 ± 0,1 1,2 ± 0,1 1,7 ± 0,2 2,6 ± 0,3 По А. Л. Костюченко А. А. Соколову 1,0 ± 0,1 1,7 ± 0,1 2,1 ± 0,2 2,9 ± 0,2 4,5 ± 0,3 Примечание: разница показателей внутри групп и между группами достоверна (р < 0,05 0,001) Поэтому при последующем рассмотрении материала мы будем приводить данные по расчетному показателю ЛИИ, определенному именно по этой формуле. Отметим лишь, что при осложненных формах преэклампсии (ОПН, ОПечН и др.) показатель ЛИИ достигает 6 усл. ед. и более. Верификацию эндотоксикоза можно осуществлять рассчитывая ядерный индекс интоксикации (ЯИИ) по формуле:, где Ми миелоциты; Ю юные формы; П палочкоядерные и С сегментоядерные лейкоциты. В норме этот показатель составляет до 0,1 усл. ед. По данным В. И. Клигуненко и соавт. (2004), уровень ЯИИ 0,3 1 усл. ед. свидетельствует о состоянии средней тяжести, а более 1 усл. ед. о тяжелом состоянии больных. Очень важна оценка дополнительных критериев эндотоксикоза. Своеобразным зеркалом, отражающим состояние организма, является клинический анализ крови. В фазе компенсации более информативны количественные показатели, отражающие реакцию организма и клеток крови на эндотоксикоз количество лейкоцитов, ЯИИ, ЛИИ, снижение числа эритроцитов, гемоглобина и гематокрита. В критическом состоянии происходит депонирование эритроцитов в печени (по данным В. А. Неговского (1986) до 40 %), да и реакция организма на повреждающий фактор (факторы) может истощаться. Поэтому в фазе декомпенсации СЭИ количественные показатели малоинформативны, но появляются измененные клетки и достоверная оценка тяжести эндотоксикоза возможна лишь при изучении показателей мембранной проницаемости, сорбционной способности эритроцитов; в мазках крови появляются эхиноциты, полихромазия, разрушенные фрагменты клеток (шистоциты), свидетельствующие об ускоренном гемолизе клеток [Плоткин Л. Л. и др., 2000]. С прогрессированием преэклампсии снижается индекс деформируемости эритроцитов клетки становятся все более «жесткими», малопластичными, препятствующими кровотоку в микрососудах, а значит и оксигенации, трофике тканей с возрастанием фильтрационного давления в капиллярах [Костюченко А. Л., Соколов А. А., 2001; Салов И. А. и др., 2004]. 87

88 Неосложненная преэклампсия Ускорение СОЭ отражает уровень загруженности рецепторов мембран эритроцитов веществами, способствующими их агрегации, в том числе токсинами. Нарушения микроциркуляции способствуют секвестрации клеток крови, их разрушению в капиллярах, что проявляется прогрессирующей анемией. При прогрессе преэклампсии возможно снижение СОЭ (не более 10 мм/час), что косвенно свидетельствует об отсутствии (разрушении) гликокаликса эритроцитов и неспособности клеток адсорбировать на своей поверхности токсичные молекулы. По М. Я. Малаховой (1995), это так называемая «парадоксальная фаза» эндотоксикоза, характеризующаяся одновременным увеличением ЭТС в плазме крови, так как эритроциты как переносчики ЭТС утрачивают свою функцию. Основные симптомы преэклампсии (артериальная гипертензия, протеинурия, отеки и др.) у больных свидетельствуют о возможной почечной патологии, протекающей зачастую латентно, проявляясь анемией, артериальной гипертензией. Нередко обострение пиелонефрита маскируется под клиникой угрозы прерывания беременности, по поводу которой больные и лечатся [Репина М. А., 1988]. По мере прогрессирования беременности нарушается выведение продуктов жизнедеятельности матери и плода, с постепенным развитием у женщин СЭИ. При несвоевременной или неполноценной терапии возможно усугубление нарушений со стороны почек, вплоть до развития ОПН. Собственные скриннинг-исследования показали, что лейкоцитурия (чаще в пробе Нечипоренко) при преэклампсии выявляется у 73,5 % беременных, протеинурия у 65,6 %, эритроцитурия у 33,5 %, цилиндрурия у 20,0 %, бактериурия у 48,4 % больных (с микробным числом более у 23,0 %). Чаще высевается кишечная палочка в монокультуре (у 64 %) или в ассоциациях с другими микробами (стафилококки и др.), реже энтерококк и другая флора. Известно, что среди функций почек наиболее устойчива азотовыделительная повышение концентрации креатинина в крови выше нормы отмечается при поражении не менее 80 % почечной паренхимы [Серов В. В., Пальцев М. Г., 1993]. Нами при неосложненной преэклампсии превышение нормальных уровней остаточного азота, мочевины, креатинина в сыворотке крови обнаружено у 3,9 % больных и только при тяжелой форме. При этом азотемия всегда сопровождалась олигурией в сочетании с гипостенурией. То есть имела место почечная недостаточность, которая, как правило, купировалась интенсивной терапией, включающей экстренное родоразрешение. По данным М. А. Репиной (1988), прогностически неблагоприятной при преэклампсии является гипостенурия, отмеченная в наших наблюдениях у каждой третьей беременной (у 32,1 %), в основном при средней и тяжелой формах болезни. При этом у большинства женщин отмечали никтурию, в пробе Зимницкого она подтверждена у 69,0 % пациенток. Ценным информативным тестом является проба Реберга, по данным которой у беременных при нарастании степени тяжести преэклампсии сни- 88

89 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии жается минутный диурез. При «норме беременных» в III триместре этот показатель составляет 1,1 ± 0,07 мл/мин, а при преэклампсии легкой, средней и тяжелой степени соответственно 0,8 ± 0,05; 0,7 ± 0,06 и 0,5 ± 0,04 мл/мин (р < 0,05 0,001). Одновременно отмечается прогрессирующее снижение клубочковой фильтрации (КФ) и концентрационного индекса креатинина (КИК отношение концентрации креатинина в моче к концентрации креатинина в плазме крови). Все вышеперечисленное свидетельствует о нарушении водовыделительной, фильтрационной, азотовыделительной и концентрационной способности почек с накоплением ЭТС в организме (рис. 13). Снижение КФ ниже 80 мл/мин и показателя КИК ниже 100 усл. ед. было обнаружено соответственно у 77,6 и у 78,8 % обследованных. При этом выявлена закономерность: чем ниже были показатели КФ, КИК и минутного диуреза (МД), тем выше была ЭИ организма боль- А Б Рис. 13. Показатели пробы Реберга при «норме беременных» и при преэклампсии: А клубочковая фильтрация, мл/мин; Б концентрационный индекс креатинина, усл. ед. ных по показателям МСМ в плазме крови и ЛИИ. Например, в случаях эклампсии КФ была в пределах мл/мин, КИК усл. ед., МД 0,3 0,4 мл/мин, уровень МСМ в плазме крови на волне 280 нм достигал 1000 усл. ед., на волне 254 нм 600 усл. ед., а ЛИИ более усл. ед. То есть с нарастанием тяжести преэклампсии и эндотоксикоза у больных прогрессивно ухудшаются функции почек, из которых, повторим, наиболее устойчива азотовыделительная функция. С наступлением стадии осложнений преэклампсии ЭИ резко возрастает при одновременном усугублении функции почек. Аналогичные данные о связи ЭИ и нарушений функции почек у больных с преэклампсией получили и другие авторы [Васильева З. В. и др., 2003; Макаров О. В. и др., 2004]. Причем авторы доказали, что сниженный уровень МСМ в моче имеется через 3 месяца и даже через 1 год после перенесенной преэклампсии в тяжелой форме. То есть нарушение элиминации ЭТС из организма сохраняется длительно. 89

90 Неосложненная преэклампсия По мнению А. Л. Костюченко и А. А. Соколова (2001), для диагностики начальной токсинемии в биохимическом анализе важно сопоставление данных количественного определении маркеров эндотоксикоза в анализе крови (уровни билирубина и аминотрансфераз при печеночной патологии, азотистых шлаков и калия при почечной патологии и пр.) с функциональным состоянием СЕД. Токсическое повреждение гепатоцитов сопровождается нарушением детоксикационной и синтетической функций печени с накоплением в крови биологически активных ферментов, метаболитов (АлАТ, АсАТ, ЛДГ, билирубин и пр.), что свидетельствует о системном поражении и сразу же меняет степень заболевания с легкой на тяжелую [Доброхотова Ю. Э. и др., 2007]. По нашим данным, при неосложненной преэклампсии традиционные методы биохимических исследований почек и печени малоинформативны, показатели обычно не превышают верхнюю границу нормы. При развитии осложнений преэклампсии эти пробы превышают норму, что свидетельствует о значительном страдании органов мишеней. При разрушении эритроцитов в кровь поступает большое количество токсичного непрямого билирубина, связывающегося в печени с глюкуроновой кислотой и переходящего в прямой водорастворимый билирубин, выводимый кишечником. При недостаточности функции печени непрямой билирубин накапливается в крови и при уровне более 30 ммоль/л вызывает выраженный мембранотоксический эффект. Проникая в клетку, он повреждает липиды митохондрий с их необратимым набуханием, ингибирует утилизацию глюкозы, нарушает активность ферментов, ионную клеточную проницаемость. При эндотоксикозе накопление непрямого билирубина в крови обусловлено и недостатком белка, вытеснением билирубина из комплекса с альбумином лекарственными препаратами (гормонами и др.) [Корячкин В. А., 2002; Taylor C. еt al., 2008]. Система мононуклеарных фагоцитов способствует элиминации только высокомолекулярных ЭТС, а низкомолекулярные ЭТС связываются транспортными белками крови (альбумином, липопротеидами низкой плотности и др.). Для тяжелой преэклампсии и СПОН характерны сдвиги в иммунном гомеостазе: развитие Т лимфопении с дисбалансом субпопуляций Т клеток, накопление в крови аутоантител и ЦИК. На стадии вторичной аутоагрессии подтверждают наличие эндотоксикоза так называемые «белки острой фазы» (С реактивный белок и пр), при наличии системного воспалительного ответа организма цитокины (ИЛ 1, ИЛ 6, ФНО-α) [Черний В. И. и др., 2005]. При физиологической беременности наблюдается умеренно выраженная диспротеинемия. При преэклампсии последняя выражена более значительно на фоне нарушений со стороны основных функциональных систем (гепатобилиарной, иммунной и др.) [Пестряева Л. А. и др., 2001]. Одной из главных функций альбумина в крови является перенос низкомолекулярных гидрофобных (билирубин, жирные кислоты) и других токсичных метаболитов в СЕД, которые в норме успевают освобождать белок от связанных с ним токсинов. При недостаточности функций печени и других систем альбумин не успевает освобождаться от метаболитов, значительная 90

91 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии часть его активных центров занята и поэтому функция белка, даже при его нормальной концентрации в крови, снижена [Балаян С. С. и др., 1997]. Другими причинами гипоальбуминемии являются: 1) нарушение синтеза белка (недостаток питания, поражение кишечника, печени, почек); 2) потери при кровопотере, с мочой, с потом, при диарее, в транссудатэкссудат; 3) усиленный катализ белка (инфекции, травмы, гиперкортицизм, гипертиреоидизм); 4) патологическое распределение белка в организме (при ожогах, при ионизирующем облучении, после операций, при карциноматозе брюшины, плевры). Нетрудно видеть, что часть из этих причин имеет место при преэклампсии (нарушение функции печени, почек, потери в интерстиций, в транссудат, в мочу). Собственными исследованиями нами было подтверждено, что у больных с различной патологией уровень общего белка в плазме крови находится в обратной зависимости от показателей МСМ в крови и ЛИИ [Ветров В. В., 2003]. По нашему мнению, при преэклампсии гипопротеинемия обусловлена нарушением белоксинтезирующей функции печени, но в большей степени «потерей» альбумина в интерстиций и в лимфу. Независимо от причины гипопротеинемии, при ЭИ альбуминоглобулиновый коэффициент (отношение количества альбуминов к количеству глобулинов в плазме крови) возрастает, приближаясь к норме. Для более точной оценки ЭИ определяют общую и эффективную концентрацию альбумина (соответственно показатели ОКА и ЭКА) в сыворотке крови. Г. В. Пахомова и соавт. (2003) предложили определять: а) показатель связывающей способности альбумина (ССА) определяется по соотношению уровней ЭКА/ОКА в плазме; в норме 0,84 усл. ед., его снижение указывает на пониженную способность альбумина к сорбции ЭТС; б) коэффициент критерия интоксикации (ККИ) в норме составляет 5,4 усл. ед., его повышение характерно для эндотоксикоза и свидетельствует о пониженной утилизации гидрофильных и гидрофобных ЭТС. ККИ определяется по формуле:. По мнению авторов, показатель ККИ более объективен, чем ССА. Он отражает независимые процессы накопления гидрофильных токсинов в крови, транспорт гидрофобных токсинов белком, свидетельствует о балансе между выработкой и элиминацией ЭТС. При детоксикационной терапии у больных с СЭИ показатель ССА повышается, а показатель ККИ снижается. Для характеристики транспортной функции альбумина можно также использовать индекс токсичности, вычисляемый по формуле: ИТ = ОКА/ЭКА 1. По данным М. В. Павличенко и А. М. Чередниченко (2007), ИТ в норме составляет 0,15 0,2 усл. ед., а при эндотоксикозе этот показатель повышается. 91

92 Неосложненная преэклампсия Другими лабораторными критериями ЭИ являются: анемия, присутствие или увеличение в плазме крови ЦИК, повышение уровня Д димера, снижение АОА плазмы крови и др. [Киселева Р. Е. и др., 2000; Нефедова Н. Г. и др., 2000; Кузьмина В. В. и др., 2010; Дубовой А. А., Аксененко В. А., 2011; Медведев Б. И. и др., 2011]. Существует закономерность: с нарастанием степени тяжести эндотоксикоза по данным МСМ в крови и показателю ЛИИ параллельно ухудшаются функции плаценты и других органов (печени, почек и др.). Ранее собственными комплексными исследованиями [Ветров В. В., 2000] патологические находки в одной или в обеих (чаще) почках с помощью внутривенной урографии, УЗИ и радиоизотопной ренографии с гиппураном были выявлены соответственно у 64,3, у 76,0 и у 100 % родильниц, перенесших преэклампсию. Обследованные женщины были уже родоразрешены. Парциальные функции почек у них, по данным анализов, приближались к норме или были нормальными. При этом с помощью ренографии во всех случаях выявляли снижение суммарной детоксикационной способности почек, что подтверждало наличие у больных длительно сохраняющейся дисфункции почек. У 24 больных, перенесших преэклампсию, проводили пункционную биопсию почек. У 22 из них была выявлена хроническая патология почек: хронический гломерулонефрит, чаще мезангиопролиферативная форма (у шестнадцати), пиелонефрит (у четырех), сочетание гломерулонефрита и пиелонефрита у четырех, начальный артериосклероз и артериологиалиноз у двух. Одновременно у всех больных, перенесших преэклампсию, с помощью реографии, изотопной гепатографии и сканирования в печени обнаружено прогрессирующее, с нарастанием тяжести преэклампсии, ухудшение кровотока, нарушение секреторно-экскреторной и детоксикационной способности гепатоцитов, снижение объема функционирующей паренхимы, неравномерное накопление изотопа по периферии органа. При этом у женщин с преэклампсией, получавших при беременности ЭТ, данные указанных исследований приближались к норме (рис. 14) Патологические находки при УЗИ печени (снижение тонуса желчного пузыря с уплотнением, утолщением и деформацией его стенок, в пузыре неоднородная, застойная желчь, иногда камни) выявляли реже, лишь у каждой второй из больных с преэклампсией и только при заболеваниях гепатобилиарной системы в анамнезе. На фоне патологических изменений в системе гемостаза (гиперкоагуляционный синдром, признаки ДВС-синдрома) у всех больных с преэклампсией обнаружены периваскулярные, сосудистые и внутрисосудистые нарушения микроциркуляторной системы конъюнктивы глаза (отек ткани, запустевание сосудистого русла, обрывы сосудов с образованием «плешей», стазы крови и пр.) и нарушения эти коррелировали с тяжестью преэклампсии (рис. 15). Полученные данные подтвердили тот факт, что на фоне нарастающей преэклампсии (эндотоксикоза) в тканях снижается перфузия в микросо- 92

93 Глава 3. Клинико-лабораторные показатели неосложненной преэклампсии 1 2 Рис. 14. Сканограмма печени у родильниц с тяжелой преэклампсией: 1 у больной, получавшей при беременности эфферентную терапию (близка к норме); 2 у больной, лечившейся традиционно (снижение объема функционирующей паренхимы, неравномерное накопление радиофармпрепарата в левой доле и по периферии органа) Рис. 15. Картина в бульбарной конъюнктиве глаза при тяжелой преэклампсии (запустевание сосудистого русла, обрывы сосудов с образованием пустых зон «плешей», спазм артериол, расширение венул) судистой сети, способствуя развитию паренхиматозной недостаточности и гипоксии [Yin K. et al., 1998]. Выявленная собственными исследованиями связь между тяжестью преэклампсии, недостаточностью функции почек, печени, нарушениями микроциркуляции, гемостаза сопровождалась и недостаточностью функции фетоплацентарного комплекса. Для уточнения состояния последнего до и после курса лечения больным беременным проводили УЗИ, ФЭКГ, КТГ плода, определяли радиоиммунным методом в сыворотке крови матери уровни плацентарного лактогена и альфа-фетопротеина, выполняли радиоизотопную плацентографию с ультракороткоживущим индием In 113. Лучевая нагрузка при этом методе для матери и плода не 93

СЕРОВ В.Н. ВЕТРОВ В.В. ВОИНОВ В.А. ПРЕЭКЛАМПСИЯ С.Петербург 2011 год

СЕРОВ В.Н. ВЕТРОВ В.В. ВОИНОВ В.А. ПРЕЭКЛАМПСИЯ С.Петербург 2011 год СЕРОВ В.Н. ВЕТРОВ В.В. ВОИНОВ В.А. ПРЕЭКЛАМПСИЯ С.Петербург 2011 год ББК В УДК 615.9.034.086618.3---8.6 Рецензенты: Н. А. Татарова зав. кафедрой акушерства, гинекологии и перинатологии СПбГМА имени И.

Подробнее

Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях

Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях С.В. Апресян ТЕРАПИЯ АКУШЕРСТВО И ГИНЕКОЛОГИЯ Беременность и роды при экстрагенитальных заболеваниях Под редакцией проф. В.Е. Радзинского 2-е издание, переработанное и дополненное Москва 2015 Глава 1 Заболевания

Подробнее

Поздний токсикоз при беременности :00

Поздний токсикоз при беременности :00 Беременность важный этап в жизни каждой женщины. Уже с первых недель, беременная женщина понимает всю ответственность процесса вынашивания малыша. В это время ей хочется окружить себя только добрым и положительным,

Подробнее

Причины преждевременных родов

Причины преждевременных родов Преждевременные роды могут начаться абсолютно на любом сроке. Но чем раньше врач определит вас в группу риска, тем больше шансов доносить беременность до 38 40 недель. На сегодняшний день своевременная

Подробнее

Гестоз и методы лечения тяжелых форм

Гестоз и методы лечения тяжелых форм Гестоз и методы лечения тяжелых форм Гестоз представляет собой осложнение физиологически протекающей беременности, характеризующийся глубоким расстройством функций жизненно важных органов и систем. Частота

Подробнее

Признаки гипоксии плода :00

Признаки гипоксии плода :00 Между матерью и ребенком существует прочная связь, как эмоциональная, так и физическая. Находясь в утробе, малыш целиком и полностью зависит от состояния здоровья организма матери. Во время беременности

Подробнее

3. Место дисциплины в структуре ООП: Учебная дисциплина изучается в 12 семестре очной формы обучения и в 14 семестре очно-заочной формы обучения.

3. Место дисциплины в структуре ООП: Учебная дисциплина изучается в 12 семестре очной формы обучения и в 14 семестре очно-заочной формы обучения. 1. Целью изучения дисциплины является: систематизация знаний в разных областях акушерства и гинекологии, изучение современных методов диагностики и лечения в акушерстве и гинекологии, в том числе на основании

Подробнее

Дистресс плода :00

Дистресс плода :00 Беременность для женщины это не что иное, как возможность ощутить себя по-настоящему счастливой. Для каждой будущей мамы важно знать, что ее малыш прекрасно себя чувствует, находясь в утробе. К сожалению,

Подробнее

Программа вступительного экзамена в интернатуру по специальности Акушерство и гинекология

Программа вступительного экзамена в интернатуру по специальности Акушерство и гинекология Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Пензенский институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ

Подробнее

И.С. Сидорова ПРЕЭКЛАМПСИЯ

И.С. Сидорова ПРЕЭКЛАМПСИЯ И.С. Сидорова ПРЕЭКЛАМПСИЯ Медицинское информационное агентство Москва 2016 УДК 616.8-009.24-02:618.3 ББК 57.16 С34 Автор Сидорова Ираида Степановна д-р мед. наук, профессор 1-й кафедры акушерства и гинекологии

Подробнее

Э. К. Айламазян, Д. А. Ниаури, А. В. Колобов. СПбГУ, медицинский факультет

Э. К. Айламазян, Д. А. Ниаури, А. В. Колобов. СПбГУ, медицинский факультет Э. К. Айламазян, Д. А. Ниаури, А. В. Колобов СПбГУ, медицинский факультет Плацентарная недостаточность Острый или хронический клинико-морфологический симптомокомплекс, возникающий в результате сочетанной

Подробнее

Новый подход к терапии плацентарной дисфункции с использованием L-аргинина С.С. Лубяная, И.В. Стрижакова, С.Н. Манищенков, Р.А. Лыткин, Д.Н. Гаврюшов Луганский государственный медицинский университет Луганская

Подробнее

Индивидуальный план. учебного процесса студента 5 курса. (кафедра акушерства и гинекологии) Дисциплина «Акушерство и гинекология»

Индивидуальный план. учебного процесса студента 5 курса. (кафедра акушерства и гинекологии) Дисциплина «Акушерство и гинекология» Индивидуальный план учебного процесса студента 5 курса (кафедра акушерства и гинекологии) Дисциплина «Акушерство и гинекология» Десяток Группа Факультет Модуль II Патологическое акушерство Сроки обучения

Подробнее

Именно этим актуальным вопросам посвящено диссертационное исследование А.С. Ивановой.

Именно этим актуальным вопросам посвящено диссертационное исследование А.С. Ивановой. ОТЗЫВ официального оппонента академика РАН, профессора Захарова Юрия Михайловича на диссертационную работу Ивановой Анастасии Сергеевны «Роль оксида азота и альфа-токоферола в системе мать-плод и постнатальном

Подробнее

Новикова Е.В. Особенности иммунного статуса у девочек-подростков после искусственного прерывания беременности

Новикова Е.В. Особенности иммунного статуса у девочек-подростков после искусственного прерывания беременности Новикова Е.В. Особенности иммунного статуса у девочек-подростков после искусственного прерывания беременности Белорусский государственный медицинский университет Ключевые слова: искусственный аборт, подростки,

Подробнее

Многоплодная беременность

Многоплодная беременность Многоплодная беременность Частота многоплодной беременности в большинстве европейских стран колеблется от 0,7 до 1,5 %. Наблюдается рост числа многоплодных родов и в нашей стране. Показателен и неуклонный

Подробнее

И.В.Дуда Н.В.Волчок Гестоз как причина преждевременных родов

И.В.Дуда Н.В.Волчок Гестоз как причина преждевременных родов И.В.Дуда Н.В.Волчок Гестоз как причина преждевременных родов Целью исследования явилось определение частоты гестоза как причины преждевременных родов, оценка структуры экстрагенитальной патологии «сочетанных»

Подробнее

ПЛАН ЛЕКЦИЙ по акушерству для студентов 4 курса лечебного, в т.ч. иностранных учащихся, и военно-медицинского факультетов на учебный год 7

ПЛАН ЛЕКЦИЙ по акушерству для студентов 4 курса лечебного, в т.ч. иностранных учащихся, и военно-медицинского факультетов на учебный год 7 по акушерству для студентов 4 курса лечебного, в т.ч. иностранных учащихся, и военно-медицинского факультетов 7 семестр 8 ч (4 лекции) 8 семестр 8 ч (4 лекций) 1. Организация акушерско-гинекологической

Подробнее

Е.В. Ших, А.А. Махова ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫЙ КОМПЛЕКС ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ

Е.В. Ших, А.А. Махова ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫЙ КОМПЛЕКС ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ Е.В. Ших, А.А. Махова ВИТАМИННО-МИНЕРАЛЬНЫЙ КОМПЛЕКС ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ 2016 Глава 4 СЕЛЕН ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА. БИОЛОГИЧЕСКАЯ РОЛЬ В ОРГАНИЗМЕ ЧЕЛОВЕКА Селен микроэлемент, который необходим организму в

Подробнее

Параграф учебника. Науки об организме человека: анатомия, физиология, гигиена

Параграф учебника. Науки об организме человека: анатомия, физиология, гигиена Поурочно-тематическое планирование курса биологии с рекомендациями по использованию ресурсов портала http://fcior.edu.ru (раздел «Основное общее образование» - «Биология») 8 класс (70 часов, 2 часа в неделю)

Подробнее

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ГУ «ДНЕПРОПЕТРОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» КАФЕДРА АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ГУ «ДНЕПРОПЕТРОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» КАФЕДРА АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УКРАИНЫ ГУ «ДНЕПРОПЕТРОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ» КАФЕДРА АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ Индивидуальный план студента 4-го курса Стоматологического факультета Дисциплина «Акушерство»

Подробнее

ПЛАЗМАФЕРЕЗ В ЛЕЧЕНИИ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЁГКИХ

ПЛАЗМАФЕРЕЗ В ЛЕЧЕНИИ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЁГКИХ ПЛАЗМАФЕРЕЗ В ЛЕЧЕНИИ ИНТЕРСТИЦИАЛЬНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЛЁГКИХ В.А.Воинов, М.М.Илькович, К.С.Карчевский, О.В.Исаулов, Л.Н.Новикова, О.П.Баранова, О.Е Бакланова НИИ пульмонологии СПбГМУ имени акад. И.П.Павлова

Подробнее

Основная задача перинатального акушерства - это рождение здорового ребенка.

Основная задача перинатального акушерства - это рождение здорового ребенка. Основная задача перинатального акушерства - это рождение здорового ребенка. В связи с серьезными изменениями здоровья населения репродуктивного возраста, развитием ряда дефицитных состояний ( иммунодефицит,

Подробнее

Антиоксидантный комплекс витаминов

Антиоксидантный комплекс витаминов Антиоксидантный комплекс витаминов Что такое свободные радикалы? Свободные радикалы молекулы кислорода, которые становятся токсичными в случае образования его активных форм. Чем опасны свободные радикалы?

Подробнее

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА. Сергеев Д.С., Желобенко Т.В. Курский государственный медицинский университет, Курск, Россия

БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА. Сергеев Д.С., Желобенко Т.В. Курский государственный медицинский университет, Курск, Россия БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ РАЗВИТИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА Сергеев Д.С., Желобенко Т.В. Курский государственный медицинский университет, Курск, Россия BIOCHEMICAL BASIS FOR THE DEVELOPMENT OF DIABETES Sergeyev D.S.,

Подробнее

ТЕМА «Иммунитет» 3. Что происходит в организме человека после предохранительной прививки?

ТЕМА «Иммунитет» 3. Что происходит в организме человека после предохранительной прививки? ТЕМА «Иммунитет» 1. Фагоциты человека способны 1) захватывать чужеродные тела 2) вырабатывать гемоглобин 3) участвовать в свёртывании крови 4) вырабатывать антитела 2. Первый барьер на пути микробов в

Подробнее

СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ АКУШЕРСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ЖЕНЩИН С АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ

СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ АКУШЕРСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ У ЖЕНЩИН С АНТИФОСФОЛИПИДНЫМ СИНДРОМОМ МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ БЕЛАРУСЬ УТВЕРЖДАЮ Первый заместитель министра здравоохранения 28 ноября 2003 г. Регистрационный No 84 0602 В.В. Колбанов СПОСОБ ПРОФИЛАКТИКИ АКУШЕРСКИХ ОСЛОЖНЕНИЙ

Подробнее

«Эндотоксинемия у больных с острым Q-образующим инфарктом миокарда» К.И. Теблоев, А.А. Спасский

«Эндотоксинемия у больных с острым Q-образующим инфарктом миокарда» К.И. Теблоев, А.А. Спасский «Эндотоксинемия у больных с острым Q-образующим инфарктом миокарда» К.И. Теблоев, А.А. Спасский Количество микробов в толстом кишечнике человека велико г 2.5-3,5 кг Структура эндотоксина «Нормальный оборот»

Подробнее

ТРАНСФЕР ФАКТОР ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И ДРУГИХ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

ТРАНСФЕР ФАКТОР ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И ДРУГИХ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ ТРАНСФЕР ФАКТОР ПРИ ЛЕЧЕНИИ ЦИРРОЗА ПЕЧЕНИ И ДРУГИХ АУТОИММУННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ Профессор А.Я.Чижов Цирроз печени (ЦП) - диффузный воспалительный процесс в печени, характеризующийся нарушением ее архитектоники

Подробнее

Л.С. ФРОЛЬКИС СРЕДНЕЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ

Л.С. ФРОЛЬКИС СРЕДНЕЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ СРЕДНЕЕ ПРОФЕССИОНАЛЬНОЕ ОБРАЗОВАНИЕ Л.С. ФРОЛЬКИС Рекомендовано ГОУ ВПО «Московская академия имени И.М. Сеченова» в качестве учебного пособия для студентов учреждений среднего профессионального образования,

Подробнее

Программа вступительных испытаний в ординатуру по специальности Акушерство и гинекология

Программа вступительных испытаний в ординатуру по специальности Акушерство и гинекология Программа вступительных испытаний в ординатуру по специальности 31.08.01 Акушерство и гинекология Вступительные испытания в ординатуру проводятся в виде тестирования и устного собеседования по специальности.

Подробнее

ОСНОВЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ С ИСКУССТВЕННЫМИ МАТЕРИАЛАМИ Воспаление: основные механизмы, общая морфология

ОСНОВЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ С ИСКУССТВЕННЫМИ МАТЕРИАЛАМИ Воспаление: основные механизмы, общая морфология ОСНОВЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ БИОЛОГИЧЕСКИХ ТКАНЕЙ С ИСКУССТВЕННЫМИ МАТЕРИАЛАМИ Глава 4. Биологические ткани и жидкости. Реакции живой материи на искусственные материалы 4.13. Воспаление: основные механизмы, общая

Подробнее

Дюфастон или Утрожестан? :00

Дюфастон или Утрожестан? :00 Беременную женщину на протяжении всего девятимесячного пути подстерегают опасности, которых не всегда удается избежать. Для будущей мамочки самым тяжелым осложнением является угроза прерывания беременности,

Подробнее

АННОТАЦИИ К РАБОЧИМ ПРОГРАММАМ ДИСЦИПЛИН (МОДУЛЕЙ) ПРОГРАММА ИНТЕРНАТУРЫ ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ Акушерство и гинекология

АННОТАЦИИ К РАБОЧИМ ПРОГРАММАМ ДИСЦИПЛИН (МОДУЛЕЙ) ПРОГРАММА ИНТЕРНАТУРЫ ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ Акушерство и гинекология АННОТАЦИИ К РАБОЧИМ ПРОГРАММАМ ДИСЦИПЛИН (МОДУЛЕЙ) ПРОГРАММА ИНТЕРНАТУРЫ ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ Акушерство и гинекология. АННОТАЦИИ К РАБОЧИМ ПРОГРАММАМ ДИСЦИПЛИН (МОДУЛЕЙ) «Акушерство» и «Гинекология» Целью

Подробнее

ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ДРУГИЕ ФАКТОРЫ РИСКА В РАЗВИТИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ И.Н.Вальчук, Г.Н.Чистенко

ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ДРУГИЕ ФАКТОРЫ РИСКА В РАЗВИТИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ И.Н.Вальчук, Г.Н.Чистенко ОСТРЫЕ РЕСПИРАТОРНЫЕ ИНФЕКЦИИ И ДРУГИЕ ФАКТОРЫ РИСКА В РАЗВИТИИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ У ДЕТЕЙ И.Н.Вальчук, Г.Н.Чистенко В структуре аллергических заболеваний проблема бронхиальной астмы (БА) у занимает одно

Подробнее

Автор: д.м.н. Баранов А.Н., д.м.н. Сизюхина Н.Н.

Автор: д.м.н. Баранов А.Н., д.м.н. Сизюхина Н.Н. Аннотация рабочей программы дисциплины «Акушерство и гинекология» квалификация выпускника - специалист Специальность 31.05.01 Лечебное дело (врач общей практики) Автор: д.м.н. Баранов А.Н., д.м.н. Сизюхина

Подробнее

ПЕРИНАТАЛЬНЫЙ РИСК, БАЛЛЫ

ПЕРИНАТАЛЬНЫЙ РИСК, БАЛЛЫ ПЕРИНАТАЛЬНЫЙ РИСК, БАЛЛЫ амбулаторной карты: Ф.И.О. пациентки: Дата рождения: Адрес: Первый день последней менструации: Первое УЗИ / (дата) (срок) Предполагаемый срок родов: Дата постановки на учёт:,

Подробнее

ТЕМА «Кровь» 5. Что происходит в организме человека после предохранительной прививки?

ТЕМА «Кровь» 5. Что происходит в организме человека после предохранительной прививки? ТЕМА «Кровь» 1. К белкам крови относится 1) трипсиноген 2) гликоген 3) пепсиноген 4) фибриноген 2. Исключите лишнее: 1) тромбоциты 2) остеоциты 4) лимфоциты 3. Кровь человека от крови лягушки можно отличить

Подробнее

Лекция 1 Понятие об экстремальном состоянии организма

Лекция 1 Понятие об экстремальном состоянии организма Профессор М.М. Абакумов Лекция 1 Понятие об экстремальном состоянии организма Задачи курса Как влияют на организм различные повреждающие факторы и в чем заключается ответ организма? Что такое критическое

Подробнее

ВОПРОСЫ ДЛЯ ВСТУПИТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ ПО ПРОГРАММЕ ПОДГОТОВКИ НАУЧНО ПЕДАГОГИЧЕСКИХ КАДРОВ В АСПИРАНТУРЕ ПО НАПРАВЛЕНИЮ ПОДГОТОВКИ

ВОПРОСЫ ДЛЯ ВСТУПИТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ ПО ПРОГРАММЕ ПОДГОТОВКИ НАУЧНО ПЕДАГОГИЧЕСКИХ КАДРОВ В АСПИРАНТУРЕ ПО НАПРАВЛЕНИЮ ПОДГОТОВКИ ВОПРОСЫ ДЛЯ ВСТУПИТЕЛЬНЫХ ИСПЫТАНИЙ ПО ПРОГРАММЕ ПОДГОТОВКИ НАУЧНО ПЕДАГОГИЧЕСКИХ КАДРОВ В АСПИРАНТУРЕ ПО НАПРАВЛЕНИЮ ПОДГОТОВКИ 31.06.01 КЛИНИЧЕСКАЯ МЕДИЦИНА 1. Понятия «здоровье» и болезнь. Качество

Подробнее

Автоматический метод определения соотношения sflt-1/plgf в диагностике преэклампсии. Научно-диагностическая лаборатория к.м.н. Иванец Т.Ю.

Автоматический метод определения соотношения sflt-1/plgf в диагностике преэклампсии. Научно-диагностическая лаборатория к.м.н. Иванец Т.Ю. Автоматический метод определения соотношения sflt-1/plgf в диагностике преэклампсии Научно-диагностическая лаборатория к.м.н. Иванец Т.Ю. Преэклампсия это прогрессирующее и потенциально опасное для жизни

Подробнее

Часть вторая. Акушерство.

Часть вторая. Акушерство. ВОПРОСЫ К ВСТУПИТЕЛЬНОМУ ЭКЗАМЕНУ В АСПИРАНТУРУ СПЕЦИАЛЬНОСТЬ: «Акушерство и гинекология» Часть первая. Женская консультация. Организация работы ЖК. Цели, задачи. Диспансерный метод. Невынашивание беременности.

Подробнее

ТЕМА «Эндокринная система» 1. Колебания содержания сахара в крови и моче человека свидетельствуют о нарушениях деятельности

ТЕМА «Эндокринная система» 1. Колебания содержания сахара в крови и моче человека свидетельствуют о нарушениях деятельности ТЕМА «Эндокринная система» 1. Колебания содержания сахара в крови и моче человека свидетельствуют о нарушениях деятельности 1) щитовидной железы 2) поджелудочной железы 2. Гормоны в отличие от ферментов

Подробнее

СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ. основы и терминология немного истории цифры и факты текущее применение перспективы клеточной терапии

СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ. основы и терминология немного истории цифры и факты текущее применение перспективы клеточной терапии СТВОЛОВЫЕ КЛЕТКИ основы и терминология немного истории цифры и факты текущее применение перспективы клеточной терапии Термин «стволовая клетка» определяет уникальную популяцию тканевых или циркулирующих

Подробнее

Оценка рисков осложнений беременности на ранних сроках

Оценка рисков осложнений беременности на ранних сроках Оценка рисков осложнений беременности на ранних сроках Екатерина Юрьевна Кузина Врач-лаборант Зам.генерального директора по медицинским вопросам и контролю качества Лаборатории ЦИР Москва, февраль 2012

Подробнее

Резус сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного

Резус сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного Резус сенсибилизация. Гемолитическая болезнь плода и новорожденного Среди иммунологически обусловленных осложнений беременности ведущее место занимает гемолитическая болезнь плода и новорожденного, которая

Подробнее

Атеросклероз и ванадий

Атеросклероз и ванадий Атеросклероз и ванадий Атеросклероз одна из важнейших проблем современной медицины. В последние годы получены многочисленные данные, приблизившие нас к пониманию этиологических и патогенетических факторов,

Подробнее

2 К инфекционным агентам, способным поражать глаз, относятся: 1) вирусы 2) грибы 3) бактерии 4) простейшие 5) гельминты

2 К инфекционным агентам, способным поражать глаз, относятся: 1) вирусы 2) грибы 3) бактерии 4) простейшие 5) гельминты 7 ЗАБОЛЕВАНИЯ СОСУДИСТОЙ ОБОЛОЧКИ Вопрос 1 Этиология увеитов связана с: 1) условиями жизни населения 2) циркуляцией возбудителя 3) наличием условий передачи инфекции 4) условиями питания человека 5) развитием

Подробнее

Тема 25 ПОИСК ПРЕДИКТОРОВ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ МИШЕНЕЙ РАЗВИТИЯ ГЕСТАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЛОДА, НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА

Тема 25 ПОИСК ПРЕДИКТОРОВ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ МИШЕНЕЙ РАЗВИТИЯ ГЕСТАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЛОДА, НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА Тема 25 ПОИСК ПРЕДИКТОРОВ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИХ МИШЕНЕЙ РАЗВИТИЯ ГЕСТАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ И ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЛОДА, НОВОРОЖДЕННЫХ И ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА Руководитель исследования: Зав. кафедрой детских болезней,

Подробнее

1. Роль женской консультации в профилактике, диагностике гинекологических заболеваний. 3. Специализированная помощь в акушерском стационаре.

1. Роль женской консультации в профилактике, диагностике гинекологических заболеваний. 3. Специализированная помощь в акушерском стационаре. 1. Роль женской консультации в профилактике, диагностике гинекологических заболеваний. 2. Основные стадии развития плода. 3. Специализированная помощь в акушерском стационаре. 4. Функциональные методы

Подробнее

БИОФОН Коррекция общего дисбиоза

БИОФОН Коррекция общего дисбиоза БИОФОН Коррекция общего дисбиоза Здоровье каждого из нас зависит от баланса между дружественными микроорганизмами и паразитами. Именно соотношение этих положительных и вредоносных фракций определяет понятия

Подробнее

Аборт при миоме :00

Аборт при миоме :00 Плохая экология, эмоциональные нагрузки, неполноценный отдых, отсутствие сбалансированного питания, вредные привычки, инфекционно-воспалительные заболевания список факторов, оказывающих влияние на женское

Подробнее

Специальность Дисциплина Учебно-методические материалы

Специальность Дисциплина Учебно-методические материалы Специальность Дисциплина Учебно-методические материалы Стоматологиче ское дело Педиатрия 1. Методические рекомендации для студентов стоматологического факультета 3 и 5 курса 1) Организация амбулаторно-поликлинической

Подробнее

Аннотированное содержание программы

Аннотированное содержание программы Аннотированное содержание программы Учебной дисциплины «Акушерство и гинекология, детская гинекология» по специальности 060103 «Педиатрия» 1. Общая трудоемкость учебной дисциплины: (413 академических часов)

Подробнее

Синдром Гудпасчера, алгоритмы лабораторной диагностики.

Синдром Гудпасчера, алгоритмы лабораторной диагностики. Синдром Гудпасчера, алгоритмы лабораторной диагностики. Юбилейный ХХ Форум «Национальные дни лабораторной медицины России - 2016» Москва, 14-16 сентября 2016 г. Моруга Р. А., д.м.н. Казаков С.П. Синдром

Подробнее

Тематика практических занятий по акушерству для студентов 4 курса лечебного факультета на VII семестр 2016/2017 учебного года.

Тематика практических занятий по акушерству для студентов 4 курса лечебного факультета на VII семестр 2016/2017 учебного года. Тематика практических занятий по акушерству для студентов 4 курса лечебного факультета на VII семестр 2016/2017 учебного года. 1. Организация акушерско-гинекологической помощи. Анатомофизиологические особенности

Подробнее

Вопросы для экзамена по педиатрии для 6 курса медико-профилактического факультета на учебный год.

Вопросы для экзамена по педиатрии для 6 курса медико-профилактического факультета на учебный год. Вопросы для экзамена по педиатрии для 6 курса медико-профилактического факультета на 2011-2012 учебный год. 1. История отечественной педиатрии. 2. История педиатрии. Организация материнства и детства.

Подробнее

ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ (СВИНЕЦ, КАДМИЙ) И АКТИВНОСТЬ ЛИЗОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ.

ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ (СВИНЕЦ, КАДМИЙ) И АКТИВНОСТЬ ЛИЗОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ. ТЯЖЕЛЫЕ МЕТАЛЛЫ (СВИНЕЦ, КАДМИЙ) И АКТИВНОСТЬ ЛИЗОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ У ДЕТЕЙ С ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫМИ СОСТОЯНИЯМИ. Шенец С.Г., Кувшинников В.А., Стадник А.П., Бескровная В.Г. Проблема ЖДС

Подробнее

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ КАЛУЖСКОЙ ОБЛАСТИ ПРИКАЗ О г 07 апреля

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ КАЛУЖСКОЙ ОБЛАСТИ ПРИКАЗ О г 07 апреля МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ КАЛУЖСКОЙ ОБЛАСТИ ПРИКАЗ О г 07 апреля 2014 311 «О внесении изменений в приказ министерства здравоохранения от 14.01.2014 17 «Об организации санаторно-курортною лечения работающих

Подробнее

Основные факты о сахарном диабете

Основные факты о сахарном диабете Основные факты о сахарном диабете При сахарном диабете можно жить полноценной жизнью, если поддерживать уровень глюкозы крови максимально близко к целевым значениям. Для этого важно больше знать о заболевании

Подробнее

Биомаркеры системного воспаления в патогенезе синтропии профессиональной бронхиальной астмы и метаболического синдрома

Биомаркеры системного воспаления в патогенезе синтропии профессиональной бронхиальной астмы и метаболического синдрома Федеральное государственное бюджетное научное учреждение «Научно-исследовательский институт медицины труда» Биомаркеры системного воспаления в патогенезе синтропии профессиональной бронхиальной астмы и

Подробнее

Экзаменационные билеты для вступительного экзамена в интернатуру по специальности «Акушерство и гинекология»

Экзаменационные билеты для вступительного экзамена в интернатуру по специальности «Акушерство и гинекология» Федеральное государственное бюджетное учреждение «Федеральный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова» Министерства здравоохранения Российской Федерации "УТВЕРЖДАЮ" Директор ФГБУ "ФМИЦ

Подробнее

КЛИНИКИ ЧАЙКА Онко check-up

КЛИНИКИ ЧАЙКА Онко check-up Онко check-up Онко check-up Онко check-up это программа, направленная на выявление ранних стадий и скрытых форм некоторых видов рака для людей, у которых ранее не было диагностировано онкологических заболеваний

Подробнее

Приложение: Справка «Исследование обеспеченности минеральными веществами детей школьного возраста г.могилева» в 1 экз. на 2л.

Приложение: Справка «Исследование обеспеченности минеральными веществами детей школьного возраста г.могилева» в 1 экз. на 2л. В соответствии с «Городским планом действий по углубленному социальногигиеническому мониторингу здоровья и физического развития школьников г.могилева на 2011-2013гг.», утвержденным зам.председателя Могилевского

Подробнее

Кишечный эндотоксин фундаментальная роль в биологии человека Директор Института общей и клинической патологии Михаил Яковлев Казань, ноября 2013

Кишечный эндотоксин фундаментальная роль в биологии человека Директор Института общей и клинической патологии Михаил Яковлев Казань, ноября 2013 Кишечный эндотоксин фундаментальная роль в биологии человека Директор Института общей и клинической патологии Михаил Яковлев Казань, 21-23 ноября 2013 Молекула эндотоксина представляет собой липополисахарид

Подробнее

Научный журнал «Студенческий форум» выпуск 3(3) студент Оренбургского государственного медицинского университета МЗ РФ, РФ, г.

Научный журнал «Студенческий форум» выпуск 3(3) студент Оренбургского государственного медицинского университета МЗ РФ, РФ, г. Научный журнал «Студенческий форум» выпуск 3(3) БЕРЕМЕННОСТЬ И РОДЫ С РУБЦОМ НА МАТКЕ ПОСЛЕ КЕСАРЕВА СЕЧЕНИЯ Чернова Мария Олеговна студент Оренбургского государственного медицинского университета МЗ РФ,

Подробнее

ПРОФИЛАКТИКА ГЕСТАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ОЖИРЕНИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ У БЕРЕМЕННЫХ.

ПРОФИЛАКТИКА ГЕСТАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ОЖИРЕНИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ У БЕРЕМЕННЫХ. Савельева И.В., Баринов С.В., Долгих Т.И., Летучих А.А., Петрова Ю.А., Притыкина Т.В. ПРОФИЛАКТИКА ГЕСТАЦИОННЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ПРИ ОЖИРЕНИИ И МЕТАБОЛИЧЕСКОМ СИНДРОМЕ У БЕРЕМЕННЫХ. Омская государственная медицинская

Подробнее

(с 01 сентября 2016 года) Приложение 35 к Тарифному соглашению. (в ред. решения Комиссии от )

(с 01 сентября 2016 года) Приложение 35 к Тарифному соглашению. (в ред. решения Комиссии от ) Приложение 35 к Тарифному соглашению Тарифы на оплату медицинской помощи, оказанной в условиях дневного стационара, за законченный случай лечения заболевания, включенного в соответствующую клинико-статистическую

Подробнее

Особенности гистологического строения плаценты при преждевременных родах

Особенности гистологического строения плаценты при преждевременных родах Е. В. Никитина, Н. М. Шулейко, О. П. Кустра Особенности гистологического строения плаценты при преждевременных родах Белорусский государственный медицинский университет Излагается анализ гистологических

Подробнее

ФПН это клинический синдром, отражающий патологическое состояние материнского организма. Острая ФПН

ФПН это клинический синдром, отражающий патологическое состояние материнского организма. Острая ФПН Лекция 5 ПМ.02 МДК.02.01 Тема: Фетоплацентарная недостаточность. ФПН это клинический синдром, отражающий патологическое состояние материнского организма. В процессе беременности плацента проходит несколько

Подробнее

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ: КОРОТКО О ГЛАВНОМ

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ: КОРОТКО О ГЛАВНОМ Шабалина Наталья Владимировна студентка Новокузнецкий филиал ГБОУ СПО «Кемеровский областной медицинский колледж» г. Новокузнецк, Кемеровская область САХАРНЫЙ ДИАБЕТ: КОРОТКО О ГЛАВНОМ Аннотация: в статье

Подробнее

Что такое тромбоцитопения? Её основные причины.

Что такое тромбоцитопения? Её основные причины. Что такое тромбоцитопения? Её основные причины. Тромбоцитопения патологическое состояние, характеризующееся снижением количества тромбоцитов (красных кровяных пластинок) в кровяном русле до 140 000/мкл

Подробнее

Тематический план практических занятий по акушерству для студентов IV курса медико-психологического факультета на 7 семестр на уч.г.

Тематический план практических занятий по акушерству для студентов IV курса медико-психологического факультета на 7 семестр на уч.г. Тематический план практических занятий по акушерству для студентов IV курса медико-психологического факультета на 7 семестр на 2016-2017 уч.г. Занятие 1. Структура и организация работы родильного стационара.

Подробнее

Эффективность применения продуктов пчеловодства при метаболическом синдроме

Эффективность применения продуктов пчеловодства при метаболическом синдроме ЦНИИ гастроэнтерологии, Москва Эффективность применения продуктов пчеловодства при метаболическом синдроме Д.м.н. В.И. КАСЬЯНЕНКО, д.м.н. Е.А. ДУБЦОВА В статье приведен положительный опыт применения биологически

Подробнее

1. Всем известно, что сердце это мотор организма, а с чем, по-вашему, можно сравнить роль печени?

1. Всем известно, что сердце это мотор организма, а с чем, по-вашему, можно сравнить роль печени? На эти вопросы нам поможет ответить президент союза врачей Литвы, руководитель клиники детской гастроэтерологии и детской онкогематологии больницы Литовского университета, член коллегии Совета обязательного

Подробнее

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ В ДЕТАЛЯХ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ В ДЕТАЛЯХ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ Павел Фадеев САХАРНЫЙ ДИАБЕТ В ДЕТАЛЯХ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ МОСКВА 2016 УДК 616.4 ББК 54.15 Ф15 Павел Фадеев кандидат медицинских наук, врач высшей категории с 30-летним стажем, заведующий отделением

Подробнее

Витамины, ферменты, гормоны.

Витамины, ферменты, гормоны. Витамины, ферменты, гормоны. Автор: Горшунова Т.А. Учитель ОУ Троицкая средняя общеобразовательная школа, с. Троицкое Сызранского района Самарской области, 2011г. Витамины (от лат. vita жизнь) - низкомолекулярные

Подробнее

Задания B5 по биологии

Задания B5 по биологии Задания B5 по биологии 1. Установите соответствие между особенностями строения и функций кровеносных сосудов человека и видами сосудов. ОСОБЕННОСТИ СТРОЕНИЯ И ФУНКЦИЙ А) самые упругие сосуды Б) выдерживают

Подробнее

Цитологический анализ крови

Цитологический анализ крови Цитологический анализ крови Описание кровяных тел Эритроциты Норма для человека: 110-140 шт. в единичном образце Проявляются при специальной окраске. Основной функцией эритроцитов является перенос кислорода

Подробнее

Резус-конфликт при беременности

Резус-конфликт при беременности Резус-конфликт при беременности Если беременная женщина и ее ребенок имеют разную резус-принадлежность, то могут возникнуть серьезные осложнения при ведении беременности. В нашей статье мы раскроем суть

Подробнее

Метаболический синдром Х был впервые описан в 1988 году Ривеном (G. Reaven) как состояние, повышающее риск развития сахарного диабета 2 типа.

Метаболический синдром Х был впервые описан в 1988 году Ривеном (G. Reaven) как состояние, повышающее риск развития сахарного диабета 2 типа. Метаболический синдром Х был впервые описан в 1988 году Ривеном (G. Reaven) как состояние, повышающее риск развития сахарного диабета 2 типа. В основе патогенеза метаболического синдрома Х и сахарного

Подробнее

ГБУЗ МЗ РК «Республиканская психиатрическая больница» Роль медицинской сестры в профилактике сосудистых заболеваний головного мозга

ГБУЗ МЗ РК «Республиканская психиатрическая больница» Роль медицинской сестры в профилактике сосудистых заболеваний головного мозга ГБУЗ МЗ РК «Республиканская психиатрическая больница» Роль медицинской сестры в профилактике сосудистых заболеваний головного мозга Проблема нарушений психической деятельности при сосудистой патологии

Подробнее

Анемический синдром при гемобластозах

Анемический синдром при гемобластозах Анемический синдром при гемобластозах А.В. Колганов 2006 г. Анемический синдром при гемобластозах. Анемический синдром при гемобластозах является закономерным явлением и проявлением основного заболевания.

Подробнее

Назначение через лечащего врача

Назначение через лечащего врача Показания: снижение иммунитета сахарный диабет, ОНМК болезни суставов хронический панкреатит целлюлит, рубцы на коже, облысение, цистит, простатит Назначение через лечащего врача Это уникальный Озон (О3)

Подробнее

Перечень теоретических вопросов для государственного экзамена по учебной дисциплине «Биохимия с клинико-биохимическими исследованиями» специальность

Перечень теоретических вопросов для государственного экзамена по учебной дисциплине «Биохимия с клинико-биохимическими исследованиями» специальность Перечень теоретических вопросов для государственного экзамена по учебной дисциплине «Биохимия с клинико-биохимическими исследованиями» специальность 2-79 01 04 «Медико-диагностическое дело», II курс 1.

Подробнее

ВОПРОСЫ ДЛЯ ВСТУПИТЕЛЬНЫХ ЭКЗАМЕНОВ В ОРДИНАТУРУ ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ

ВОПРОСЫ ДЛЯ ВСТУПИТЕЛЬНЫХ ЭКЗАМЕНОВ В ОРДИНАТУРУ ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ ВОПРОСЫ ДЛЯ ВСТУПИТЕЛЬНЫХ ЭКЗАМЕНОВ В ОРДИНАТУРУ ПО СПЕЦИАЛЬНОСТИ АЛЛЕРГОЛОГИЯ И ИММУНОЛОГИЯ Билет1. 1. Цитологическое и бактериологическое исследования мокроты и промывных вод бронхов. 2. Аспирационный

Подробнее

ЖИРОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ. Выполнила: студентка группы 4-1 Кузнецова Анастасия

ЖИРОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ. Выполнила: студентка группы 4-1 Кузнецова Анастасия ЖИРОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ Выполнила: студентка группы 4-1 Кузнецова Анастасия ЖИРОРАСТВОРИМЫЕ ВИТАМИНЫ Жирорастворимые витамины растворяются в жирах или липидах. Когда эти витамины проходят через тонкую

Подробнее

Крючкова О. Н., Ицкова Е. А., Лебедь Е. И., Лутай Ю. А., Турна Э. Ю.

Крючкова О. Н., Ицкова Е. А., Лебедь Е. И., Лутай Ю. А., Турна Э. Ю. Оценка эффективности и безопасности питавастатина в лечении больных высокого сердечно-сосу Крючкова О. Н., Ицкова Е. А., Лебедь Е. И., Лутай Ю. А., Турна Э. Ю. Крымский государственный медицинский университет

Подробнее

Приложение 1. УТВЕРЖДЕНО приказом ГУЗ «Родильный дом 1» от

Приложение 1. УТВЕРЖДЕНО приказом ГУЗ «Родильный дом 1» от Тракторозаводски й район (женская консультация ГУЗ «Родильный дом 1» Приложение 1 приказом ГУЗ «Родильный Схема маршрутизации беременных, рожениц и родильниц из женской консультации ГУЗ «Родильный акушерской

Подробнее

Пневмококк - самая частая причина инфекций верхних и нижних дыхательных путей, сепсиса и менингита у детей!

Пневмококк - самая частая причина инфекций верхних и нижних дыхательных путей, сепсиса и менингита у детей! Пневмококковая инфекция Знаете ли Вы, что такое отит, пневмония, менингит, бактериемия? Все эти опасные заболевания могут быть вызваны различными бактериями. Наиболее часто встречаются такие возбудители,

Подробнее

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ. Патофизиология печени.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ. Патофизиология печени. Патофизиология печени 975. Вторичная печеночная недостаточность развивается при A) действии четыреххлористого углерода B) недостаточности кровообращения+ C) фосфорной интоксикации D) вирусных гепатитах

Подробнее

Серологическая диагностика и мониторинг инфекций, опасных для плода, при подготовке к беременности и во время беременности

Серологическая диагностика и мониторинг инфекций, опасных для плода, при подготовке к беременности и во время беременности Серологическая диагностика и мониторинг инфекций, опасных для плода, при подготовке к беременности и во время беременности Гузов И. И., к. м. н. Клиники и лаборатории ЦИР Саратов, 23 ноября 2007 To.R.C.H.:

Подробнее

ВВЕДЕНИЕ В ОБМЕН ВЕЩЕСТВ И ЭНЕРГИИ

ВВЕДЕНИЕ В ОБМЕН ВЕЩЕСТВ И ЭНЕРГИИ ВВЕДЕНИЕ В ОБМЕН ВЕЩЕСТВ И ЭНЕРГИИ Жизнедеятельность организмов включает: а) обмен веществ и энергии; б) передача генетической информации; в) механизмы регуляции. Нарушение любого звена приводит к патологии.

Подробнее

Стимуляция родовой деятельности :00

Стимуляция родовой деятельности :00 Наряду с обострением материнского инстинкта, к концу беременности многие женщины испытывают тревогу за предстоящие роды. Это вполне объяснимо, так как появление на свет любимого и долгожданного малыша

Подробнее

Рис. 1. Потенциальные механизмы развития ишемического инсульта

Рис. 1. Потенциальные механизмы развития ишемического инсульта Профессор Ю.А. Карпов, к.м.н. Е.В. Сорокин Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва Инсульт возникает либо вследствие разрыва сосудов головного мозга (кровоизлияние в мозг, геморрагический

Подробнее

Клинико-эпидемиологические особенности течения БА у беременных в Амурской области

Клинико-эпидемиологические особенности течения БА у беременных в Амурской области ГБОУ ВПО Амурская ГМА Кафедра госпитальной терапии Клинико-эпидемиологические особенности течения БА у беременных в Амурской области Выполнила: очный аспирант кафедры госпитальной терапии Лучникова Т.А.

Подробнее

Послед. Заведующий патологоанатомическим Отделением ДГБ 1 СПб Усков Олег Игоревич

Послед. Заведующий патологоанатомическим Отделением ДГБ 1 СПб Усков Олег Игоревич Послед Заведующий патологоанатомическим Отделением ДГБ 1 СПб Усков Олег Игоревич Строение последа n Плацента n Пупочный канатик n Плодные оболочки Плодные оболочки n Амнион n Гладкий хорион n Децидуальные

Подробнее

Беременность и диабет

Беременность и диабет Беременность и диабет У Вас уже есть диабет и Вы планируете беременность? Тогда этот раздел для Вас. Даже если у Вас сахарный диабет (1 или 2 типа), существует возможность стать матерью, избежав риска

Подробнее

6. Современные методы ведения физиологических родов

6. Современные методы ведения физиологических родов Утверждено на заседании кафедры акушерского дела Протокол 1 от 20.10.16 г. Перечень примерных тем курсовых и дипломных работ специальность 31.02.02 Акушерское дело СПО базовой подготовки ПМ.01 Медицинская

Подробнее

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ. Общая этиология и патогенез.

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ ПО ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ ФИЗИОЛОГИИ. Общая этиология и патогенез. Общая этиология и патогенез 57.. Учение о причинах и условиях возникновения болезни называется A) нозологией B) патогенезом C) этиологией + D) патологией E) валеологией 58. Причиной болезни является фактор

Подробнее